第一節(jié)：Gleason評(píng)分系統(tǒng)的組織學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

1.1 Gleason分級(jí)1-5級(jí)的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

Gleason評(píng)分系統(tǒng)的獨(dú)特之處在于，它幾乎完全基于腫瘤在低倍鏡下觀察到的組織結(jié)構(gòu)生長模式，而非單個(gè)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征（細(xì)胞學(xué)）。該系統(tǒng)由Donald Gleason于20世紀(jì)60年代開發(fā)，包含了五種核心的組織學(xué)模式。

1.1.1 級(jí)別1和2（歷史背景）

級(jí)別1和2代表分化程度最高的癌組織。級(jí)別1形成界限清晰的結(jié)節(jié)，由緊密排列、大小形態(tài)一致的腺體構(gòu)成；級(jí)別2的腺體排列相對(duì)疏松，形態(tài)不如級(jí)別1均一，并可見少量浸潤。依據(jù)2005年國際泌尿病理學(xué)會(huì)（ISUP）的共識(shí)，級(jí)別1和2已不再用于活檢報(bào)告。其原因是，這兩級(jí)的預(yù)后意義與級(jí)別3無異，且在有限的活檢組織中做出可靠診斷極為困難。

1.1.2 級(jí)別3（臨床顯著性癌癥的基線）

級(jí)別3是臨床上最常見的模式。其定義為形態(tài)清晰、分化良好的獨(dú)立腺體，呈明顯的浸潤性生長。這些腺體的大小和形狀可能不一，但關(guān)鍵特征是它們?nèi)员３譃楠?dú)立的單位，即使排列擁擠，腺體之間仍有基質(zhì)（結(jié)締組織）分隔。腺體不融合是區(qū)別于更高級(jí)別的核心標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 級(jí)別4（侵襲性行為的關(guān)鍵閾值）

級(jí)別4的標(biāo)志是失去了分化良好的獨(dú)立腺體結(jié)構(gòu)，這是Gleason分級(jí)中最關(guān)鍵且最具主觀性的區(qū)分點(diǎn)。其主要特征包括：

●腺體融合：腺體輪廓不清，腺腔結(jié)構(gòu)不佳或缺如，且相互融合，鄰近腺體間缺乏基質(zhì)分隔 。

●篩狀結(jié)構(gòu)：由惡性上皮細(xì)胞片狀融合形成，其間穿插多個(gè)腺腔，形似篩孔。由于其與不良預(yù)后密切相關(guān)，所有篩狀結(jié)構(gòu)現(xiàn)在均被強(qiáng)制規(guī)定為級(jí)別4。

●腎小球樣結(jié)構(gòu)：腺體結(jié)構(gòu)類似于腎臟的腎小球。

1.1.4 級(jí)別5（去分化的標(biāo)志）

級(jí)別5代表腫瘤幾乎完全喪失了腺樣分化能力。其特征為：

●實(shí)性條索、細(xì)胞巢或單個(gè)癌細(xì)胞浸潤，不形成腺管結(jié)構(gòu)。

●粉刺樣壞死：在實(shí)性癌巢或篩狀結(jié)構(gòu)中央出現(xiàn)壞死，這一特征預(yù)示著極具侵襲性的生物學(xué)行為。

下表總結(jié)了各Gleason級(jí)別的關(guān)鍵組織學(xué)特征。

表1：Gleason分級(jí)1-5級(jí)的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)構(gòu)特征

Gleason級(jí)別

關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征

臨床相關(guān)性

1

界限清晰的結(jié)節(jié)，由緊密排列、大小形態(tài)一致的獨(dú)立腺體構(gòu)成。

歷史性級(jí)別，因預(yù)后與級(jí)別3無異且在活檢中難以診斷，現(xiàn)已不再使用。

2

腺體排列較疏松，形態(tài)不如級(jí)別1均一，可見少量浸潤。

歷史性級(jí)別，理由同級(jí)別1。

3

獨(dú)立的、分化良好的腺體，呈明顯的浸潤性生長，腺體間有基質(zhì)分隔。

臨床顯著性前列腺癌的基線，構(gòu)成低級(jí)別癌癥（Gleason評(píng)分6）的基礎(chǔ)。

4

腺體融合、形成篩狀或腎小球樣結(jié)構(gòu)，腺腔結(jié)構(gòu)差或缺如。

侵襲性行為的關(guān)鍵閾值，是區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)與中/高風(fēng)險(xiǎn)癌癥的核心。

5

無腺體結(jié)構(gòu)形成，表現(xiàn)為實(shí)性細(xì)胞巢、條索或單個(gè)細(xì)胞；可伴有粉刺樣壞死。

去分化的標(biāo)志，代表最具侵襲性的生物學(xué)行為和最差的預(yù)后。

1.2 從級(jí)別到評(píng)分：侵襲性的計(jì)算方法

Gleason評(píng)分并非單一級(jí)別，而是通過加和來反映腫瘤的異質(zhì)性。

1.2.1 加和原則

Gleason評(píng)分是腫瘤中面積最廣的主要級(jí)別（Primary Pattern）與面積第二廣的次要級(jí)別（Secondary Pattern）之和。例如，一個(gè)腫瘤若70%為級(jí)別3，30%為級(jí)別4，則其Gleason評(píng)分為3+4=7分。

1.2.2 ISUP現(xiàn)代評(píng)分規(guī)則

為提高一致性和預(yù)后準(zhǔn)確性，ISUP制定了一系列精細(xì)的規(guī)則：

●活檢與根治術(shù)標(biāo)本的區(qū)別：在根治性前列腺切除術(shù)標(biāo)本中，評(píng)分是主要和次要級(jí)別的直接相加。但在穿刺活檢標(biāo)本中，只要存在任何數(shù)量的更高級(jí)別成分，就應(yīng)將其作為次要級(jí)別納入評(píng)分。

●第三級(jí)別的處理規(guī)則：若存在第三種更高級(jí)別的成分（例如，60%級(jí)別3，30%級(jí)別4，10%級(jí)別5），則評(píng)分應(yīng)為主級(jí)別與最高級(jí)別之和，即3+5=8分。此規(guī)則確保了即使是微小的最高級(jí)別病灶也不會(huì)被忽略。

●低于5%成分的處理規(guī)則：此規(guī)則較為特殊，適用于活檢中高級(jí)別成分占比極少（≤5%）的情況。例如，98%的級(jí)別3和2%的級(jí)別4，評(píng)分仍為3+4=7分。但若情況相反，即98%的級(jí)別4和2%的級(jí)別3，為避免低估腫瘤的整體侵襲性，評(píng)分則按主要級(jí)別加倍計(jì)算，記為4+4=8分。

1.3 向ISUP分級(jí)組的演進(jìn)：提升臨床清晰度

1.3.1 變革的理由

傳統(tǒng)的2-10分制Gleason評(píng)分存在顯著缺陷。首先，最低分6分（3+3）在直觀上容易給患者造成不必要的恐慌，因?yàn)椤?0分制里的6分”聽起來比實(shí)際的低級(jí)別癌癥更嚴(yán)重。其次，該評(píng)分體系的預(yù)后區(qū)分度不足，例如，Gleason評(píng)分為3+4=7的患者預(yù)后明顯優(yōu)于4+3=7的患者，而評(píng)分為8分的患者預(yù)后也優(yōu)于9或10分的患者，但在傳統(tǒng)分組中它們常被籠統(tǒng)地歸為一類。

1.3.2 五級(jí)分級(jí)組系統(tǒng)

為解決這些問題，ISUP于2014年引入了五級(jí)分級(jí)組（Grade Group, GG）系統(tǒng)，并于2016年被世界衛(wèi)生組織（WHO）采納。該系統(tǒng)提供了更直觀且預(yù)后更精準(zhǔn)的分層：

●分級(jí)組 1 (GG1)：Gleason評(píng)分 ≤6 (3+3)。低級(jí)別癌癥。

●分級(jí)組 2 (GG2)：Gleason評(píng)分 3+4=7。中危（預(yù)后良好）。

●分級(jí)組 3 (GG3)：Gleason評(píng)分 4+3=7。中危（預(yù)后不佳）。

●分級(jí)組 4 (GG4)：Gleason評(píng)分 8 (4+4, 3+5, 5+3)。高級(jí)別癌癥。

●分級(jí)組 5 (GG5)：Gleason評(píng)分 9-10。最高級(jí)別癌癥。

1.3.3 臨床意義

新系統(tǒng)簡化了醫(yī)患溝通，并更準(zhǔn)確地將病理分級(jí)與臨床風(fēng)險(xiǎn)分組（低危、中危、高危）對(duì)應(yīng)，從而指導(dǎo)從主動(dòng)監(jiān)測（適用于GG1）到積極的多模式治療（適用于GG4/5）等一系列治療決策。Gleason系統(tǒng)的演變，從最初的五種模式觀察，發(fā)展到復(fù)雜的、基于規(guī)則的ISUP分級(jí)組系統(tǒng)，反映了病理學(xué)從純粹的形態(tài)描述向預(yù)后驗(yàn)證和臨床可操作性框架的轉(zhuǎn)變。這一過程始于對(duì)腫瘤形態(tài)的識(shí)別，隨后發(fā)現(xiàn)不同模式的組合比單一模式更能預(yù)測預(yù)后，從而產(chǎn)生了Gleason評(píng)分。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)揭示，某些特定組合（如3+4與4+3）或微量高級(jí)別成分的存在具有超乎尋常的預(yù)后權(quán)重，表明簡單的加和已不足以反映復(fù)雜的生物學(xué)行為。這催生了更精細(xì)的評(píng)分規(guī)則，如第三級(jí)別規(guī)則和低于5%規(guī)則，以更準(zhǔn)確地捕捉腫瘤的侵襲性。然而，最終的2-10分制在溝通和預(yù)后分組上仍存在邏輯缺陷。因此，分級(jí)組系統(tǒng)的創(chuàng)立不僅是對(duì)評(píng)分的重新標(biāo)記，更是將其重新校準(zhǔn)為五個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的預(yù)后類別，使其能直接轉(zhuǎn)化為臨床風(fēng)險(xiǎn)分層和患者咨詢的工具。這標(biāo)志著一個(gè)根本性的轉(zhuǎn)變：從關(guān)注“它看起來像什么”到關(guān)注“它將如何發(fā)展”。

表2：Gleason評(píng)分與ISUP分級(jí)組的對(duì)應(yīng)關(guān)系及預(yù)后意義

ISUP分級(jí)組

對(duì)應(yīng)的Gleason評(píng)分

預(yù)后類別

典型臨床管理策略

1

≤6 (3+3)

低危

主動(dòng)監(jiān)測或局部根治性治療

2

3+4=7

中危-預(yù)后良好

局部根治性治療，部分可考慮主動(dòng)監(jiān)測

3

4+3=7

中危-預(yù)后不佳

局部根治性治療，可能聯(lián)合輔助治療

4

8 (4+4,3+5,5+3)

高危

多模式治療（如手術(shù)/放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療）

5

9-10

極高危

強(qiáng)化的多模式治療，通常包括長期內(nèi)分泌治療

第二節(jié)：Gleason系統(tǒng)的關(guān)鍵缺陷：多因素分析

2.1 主觀性的挑戰(zhàn)：觀察者間差異

2.1.1 問題的量化

Gleason分級(jí)本質(zhì)上是一種主觀評(píng)估，導(dǎo)致病理學(xué)家之間存在顯著的判讀差異。研究報(bào)告的完全一致率（Concordance rates）波動(dòng)較大，從令人擔(dān)憂的43%到尚可接受的72%不等，其Kappa值通常僅顯示“中等”到“良好”的一致性（k=0.55至0.67）。在普通病理學(xué)家與泌尿病理亞專科醫(yī)生之間，不一致率甚至可超過40%。

2.1.2 級(jí)別3與級(jí)別4的判讀困境

最大的分歧點(diǎn)集中在Gleason級(jí)別3和級(jí)別4的區(qū)分上，尤其是在評(píng)估微小的融合腺體區(qū)域或臨界篩狀結(jié)構(gòu)時(shí)。這是整個(gè)分級(jí)體系中最關(guān)鍵的區(qū)分點(diǎn)，因?yàn)樗苯記Q定了腫瘤是從分級(jí)組1/2跨越到侵襲性更強(qiáng)的分級(jí)組3及以上，從而根本性地影響治療決策。

2.1.3 亞專科經(jīng)驗(yàn)的影響

泌尿病理亞專科醫(yī)生的判讀一致性顯著高于普通病理學(xué)家。這表明，豐富的經(jīng)驗(yàn)和專注的培訓(xùn)對(duì)于準(zhǔn)確分級(jí)至關(guān)重要。

2.1.4 緩解策略

通過中心化病理會(huì)診、定期培訓(xùn)和反饋機(jī)制可以有效降低判讀差異。新興的人工智能（AI）技術(shù)展現(xiàn)出巨大潛力，AI算法與病理專家的判讀一致性可達(dá)約96%，遠(yuǎn)超人際間的一致性，并在作為輔助工具時(shí)能顯著提升病理學(xué)家的表現(xiàn)。

2.2 活檢的盲點(diǎn)：取樣誤差與分級(jí)提升

2.2.1 問題的核心

前列腺穿刺活檢僅能獲取整個(gè)腺體中極小部分的組織樣本。由于前列腺腫瘤具有高度的異質(zhì)性（通常同時(shí)存在多種Gleason級(jí)別），活檢極易錯(cuò)過存在于腺體其他部位的更高級(jí)別成分。

2.2.2 發(fā)生頻率與臨床重要性

這種取樣誤差導(dǎo)致了一個(gè)常見且臨床意義重大的現(xiàn)象——“Gleason評(píng)分升級(jí)”（Grade Upgrading），即根治性前列腺切除術(shù)后的大體標(biāo)本病理評(píng)分高于最初的活檢評(píng)分。這一現(xiàn)象發(fā)生在高達(dá)三分之一的患者中，部分研究報(bào)告對(duì)于Gleason評(píng)分6分和7分的活檢，升級(jí)率可高達(dá)51%。最常見的升級(jí)是從活檢的Gleason 6分（GG1）升級(jí)到術(shù)后的7分（GG2或GG3）。

2.2.3 低估分級(jí)的后果

評(píng)分升級(jí)意味著術(shù)前對(duì)腫瘤真實(shí)侵襲性的低估。這可能導(dǎo)致本應(yīng)接受手術(shù)或放療等根治性治療的患者，被錯(cuò)誤地納入主動(dòng)監(jiān)測或選擇了不夠積極的治療方案，從而可能影響治愈機(jī)會(huì)。

2.2.4 預(yù)測因素與解決方案

與評(píng)分升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素包括較高的前列腺特異性抗原（PSA）水平、較大的前列腺體積以及活檢陽性針數(shù)中癌組織占比較高。通過增加活檢針數(shù)（例如從6針增加到18針）可以顯著提高取樣的準(zhǔn)確性，從而降低評(píng)分升級(jí)的概率。

2.3 系統(tǒng)內(nèi)在缺陷與溝通障礙

2.3.1 “6分”問題

如前所述，盡管Gleason評(píng)分的理論范圍始于2分（1+1），但現(xiàn)代病理實(shí)踐中給出的最低分是6分（3+3）。對(duì)于患者而言，“10分制中的6分”聽起來是一個(gè)令人警惕的高分，但這實(shí)際上代表的是一種低級(jí)別、通常生長緩慢的癌癥，從而造成了不必要的焦慮。

2.3.2 預(yù)后區(qū)分度不足

傳統(tǒng)的2-10分制壓縮了預(yù)后存在顯著差異的患者群體。例如，Gleason評(píng)分為8、9和10分均被歸為“高級(jí)別”，但8分患者的預(yù)后要優(yōu)于9或10分的患者。分級(jí)組系統(tǒng)的創(chuàng)立正是為了解決這些溝通和預(yù)后分層上的缺陷。

Gleason系統(tǒng)的缺陷共同構(gòu)成了一個(gè)“不確定性級(jí)聯(lián)”，從病理實(shí)驗(yàn)室一直傳遞到臨床決策的制定。該系統(tǒng)的兩大主要缺陷——觀察者間差異和取樣誤差——并非孤立存在，而是相互協(xié)同，產(chǎn)生更為不利的影響。活檢本身只是一個(gè)微小且可能不具代表性的樣本，這構(gòu)成了取樣誤差的基礎(chǔ)。這個(gè)有限的樣本可能包含組織結(jié)構(gòu)模糊的區(qū)域，尤其是在級(jí)別3與4的臨界地帶。病理學(xué)家，特別是缺乏亞專科經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，在解讀這些模糊特征時(shí)可能做出主觀判斷，導(dǎo)致觀察者間的差異。這就產(chǎn)生了一個(gè)雙重風(fēng)險(xiǎn)：活檢可能完全錯(cuò)過了高級(jí)別病灶（取樣誤差），或者病理學(xué)家可能錯(cuò)誤解讀了樣本中存在的高級(jí)別特征（解讀誤差）。最終得到的Gleason評(píng)分可能因此失準(zhǔn)。而這個(gè)可能存在缺陷的單一數(shù)據(jù)點(diǎn)，卻被用于風(fēng)險(xiǎn)分層模型，與PSA和臨床分期一同，共同決定了如主動(dòng)監(jiān)測還是根治手術(shù)這樣的重大治療決策。因此，最終的臨床方案是建立在一個(gè)存在兩個(gè)主要潛在失效點(diǎn)的基礎(chǔ)之上。這個(gè)級(jí)聯(lián)過程凸顯了為何通過專家會(huì)診、改進(jìn)活檢技術(shù)和應(yīng)用AI來減少這些缺陷，不僅是學(xué)術(shù)上的追求，更是防止對(duì)侵襲性疾病治療不足的臨床當(dāng)務(wù)之急。

第三節(jié)：Gleason評(píng)分與雄激素剝奪治療（ADT）反應(yīng)的預(yù)測

3.1 Gleason評(píng)分作為ADT療效的主要預(yù)后因素

3.1.1 基本相關(guān)性

較高的Gleason評(píng)分是接受ADT治療患者預(yù)后較差的最強(qiáng)預(yù)測因子之一。它是一個(gè)獨(dú)立于治療本身的強(qiáng)效預(yù)后生物標(biāo)志物，與疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增高顯著相關(guān)。

3.1.2 臨床試驗(yàn)證據(jù)

大量的研究和臨床試驗(yàn)已證實(shí)了這一點(diǎn)。例如，回顧性分析顯示，在開始接受ADT治療的患者中，死亡風(fēng)險(xiǎn)與Gleason評(píng)分呈直接正相關(guān)（p<0.01）。在多變量分析中，較低的活檢Gleason評(píng)分始終與更佳的ADT療效相關(guān)。高Gleason評(píng)分（≥8分）被用作定義高危復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，并與不良結(jié)局相關(guān)。

3.2 反應(yīng)的量化：去勢抵抗時(shí)間（TTCR）

3.2.1 定義與重要性

去勢抵抗時(shí)間（Time to Castration Resistance, TTCR）指從開始ADT治療到盡管睪酮水平達(dá)到去勢水平但癌癥仍然進(jìn)展的時(shí)間。這是衡量ADT療效的關(guān)鍵臨床終點(diǎn)。基線Gleason評(píng)分是TTCR的主要預(yù)測因子。

3.2.2 量化影響

Gleason評(píng)分的影響是巨大的。一項(xiàng)研究報(bào)告指出，與Gleason評(píng)分為6分的患者相比，評(píng)分為8-10分的患者對(duì)ADT無反應(yīng)（即迅速進(jìn)展為去勢抵抗）的風(fēng)險(xiǎn)增加了四倍 。盡管另一項(xiàng)研究在特定隊(duì)列中未發(fā)現(xiàn)不同分級(jí)組間的TTCR存在顯著差異，但它確實(shí)發(fā)現(xiàn)，較高的Gleason評(píng)分（8-10分）是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）發(fā)生后總生存期更差的顯著預(yù)測因子（風(fēng)險(xiǎn)比HR為2.59）。這表明，高級(jí)別疾病不僅可能更快地產(chǎn)生耐藥，而且在耐藥后也更具侵襲性。

3.3 治療時(shí)程的定制：針對(duì)高危分級(jí)組的ADT策略

3.3.1 從預(yù)后到預(yù)測

近期的多項(xiàng)精密薈萃分析已將Gleason評(píng)分的角色從純粹的預(yù)后標(biāo)志物提升為預(yù)測性標(biāo)志物，有助于為接受放療的高危患者量身定制ADT的持續(xù)時(shí)間。

3.3.2 GG4與GG5的差異化反應(yīng)

一項(xiàng)涉及992名患者的里程碑式個(gè)體數(shù)據(jù)薈萃分析揭示，對(duì)于分級(jí)組4（Gleason 8分）和分級(jí)組5（Gleason 9-10分）的患者，最佳的ADT持續(xù)時(shí)間存在顯著差異。

●對(duì)于**分級(jí)組4（Gleason 8分）**的患者，與單純放療相比，短期（4-6個(gè)月）和長期（28-36個(gè)月）ADT均能改善總生存期。然而，終身ADT并未帶來額外獲益。

●對(duì)于分級(jí)組5（Gleason 9-10分）的患者，只有終身ADT才能顯著改善總生存期。較短時(shí)間的ADT則無效。

3.3.3 臨床啟示

這是一個(gè)具有范式轉(zhuǎn)變意義的發(fā)現(xiàn)。它表明并非所有“高危”前列腺癌都一概而論。Gleason評(píng)分可用于對(duì)患者進(jìn)行分層，以指導(dǎo)不同的ADT治療策略，從而可能使分級(jí)組4的患者免受終身ADT的毒性，同時(shí)確保分級(jí)組5的患者獲得最大療效的治療。

Gleason評(píng)分與ADT反應(yīng)之間的關(guān)系，很可能是腫瘤內(nèi)在生物學(xué)特性的一個(gè)替代指標(biāo)，特別是其對(duì)雄激素受體（AR）信號(hào)通路的依賴程度。ADT通過剝奪前列腺癌細(xì)胞賴以生長的雄激素來發(fā)揮作用，這些雄激素通過與AR結(jié)合來驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖。低級(jí)別、分化良好的腫瘤（低Gleason評(píng)分）在形態(tài)和功能上更接近于正常的、高度依賴AR的前列腺組織，因此它們對(duì)ADT反應(yīng)良好且持續(xù)時(shí)間長。相反，高級(jí)別、分化差的腫瘤（高Gleason評(píng)分，尤其是級(jí)別5）已經(jīng)喪失了許多正常前列腺組織的特征。這種“去分化”過程通常伴隨著不依賴AR的替代性生長信號(hào)通路的激活。因此，這些高級(jí)別腫瘤從一開始對(duì)AR通路的依賴性就較低。盡管ADT可以初步控制腫瘤內(nèi)依賴AR的細(xì)胞克隆，但不依賴AR的克隆卻可以自由增殖，導(dǎo)致去勢抵抗?fàn)顟B(tài)的迅速出現(xiàn)（即TTCR縮短）。分級(jí)組4和5對(duì)不同ADT時(shí)程的差異化反應(yīng)進(jìn)一步表明，分級(jí)組5的腫瘤可能在治療前就已存在一個(gè)更大的不依賴AR的細(xì)胞亞群，需要持續(xù)、終身的ADT來壓制任何殘余的AR依賴細(xì)胞，以最大限度地延緩疾病進(jìn)展。這使得Gleason評(píng)分從一個(gè)簡單的形態(tài)學(xué)分級(jí)，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)間接反映腫瘤分子機(jī)制及其對(duì)激素治療根本脆弱性的重要指標(biāo)。

第四節(jié)：形態(tài)學(xué)的局限：Gleason評(píng)分與免疫組化（IHC）的必要性

盡管Gleason分級(jí)至關(guān)重要，但僅基于蘇木精-伊紅（H&E）染色的形態(tài)學(xué)評(píng)估，往往不足以做出明確診斷或識(shí)別特定的、具有關(guān)鍵臨床意義的前列腺癌亞型，這使得免疫組化（IHC）的應(yīng)用成為必需。

4.1 鑒別腺癌及其模擬病變：基底細(xì)胞標(biāo)志物的作用

4.1.1 診斷挑戰(zhàn)

在H&E染色切片上，尤其是在微小的活檢樣本中，一些良性病變（如腺體萎縮、腺病）或癌前病變（如高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，HGPIN）有時(shí)會(huì)模仿浸潤性腺癌的形態(tài)。

4.1.2 決定性特征：基底細(xì)胞的缺失

浸潤性前列腺腺癌的決定性病理特征是正常前列腺腺管所具有的基底細(xì)胞層的缺失。IHC提供了一種能夠明確顯示這一細(xì)胞層的決定性方法。

4.1.3 標(biāo)準(zhǔn)IHC組合

在臨床實(shí)踐中，通常使用一組抗體“雞尾酒”進(jìn)行染色：

●陰性標(biāo)志物（基底細(xì)胞標(biāo)志物）：p63（核染色）和高分子量細(xì)胞角蛋白（HMWCK，如34βE12、CK5/6；胞漿染色）。良性腺體會(huì)被一層連續(xù)的、對(duì)這些標(biāo)志物呈陽性反應(yīng)的基底細(xì)胞所包圍。而在癌組織中，這一層細(xì)胞消失。

●陽性標(biāo)志物（癌癥標(biāo)志物）：AMACR (p504s)是一種在大多數(shù)前列腺癌細(xì)胞胞漿中高表達(dá)的蛋白，而在良性腺體中為陰性或弱陽性。

4.1.4 診斷解讀

浸潤性腺癌的經(jīng)典IHC特征是AMACR陽性，同時(shí)p63/HMWCK陰性。這一組合在形態(tài)學(xué)模棱兩可的病例中，提供了單獨(dú)依靠形態(tài)學(xué)無法達(dá)到的高度診斷確定性。

下表總結(jié)了在前列腺癌診斷和亞型鑒定中起關(guān)鍵作用的IHC標(biāo)志物。

表3：前列腺癌診斷與亞型鑒定中的關(guān)鍵IHC標(biāo)志物總結(jié)

標(biāo)志物功能

標(biāo)志物名稱

染色模式

良性腺體表達(dá)

腺癌表達(dá)

神經(jīng)內(nèi)分泌癌表達(dá)

主要臨床用途

基底細(xì)胞標(biāo)志物

p63

陽性（基底細(xì)胞）

陰性

陰性

確認(rèn)浸潤性癌（基底細(xì)胞層缺失）

HMWCK (34βE12)

胞漿

陽性（基底細(xì)胞）

陰性

陰性

確認(rèn)浸潤性癌（基底細(xì)胞層缺失）

癌癥相關(guān)標(biāo)志物

AMACR (p504s)

胞漿

陰性/弱陽性

強(qiáng)陽性

可變

標(biāo)記可疑癌性腺體

神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物

Synaptophysin (Syn)

胞漿

陰性

陰性

陽性

診斷神經(jīng)內(nèi)分泌分化

Chromogranin A (CgA)

胞漿

陰性

陰性

陽性

診斷神經(jīng)內(nèi)分泌分化

4.2 揭示侵襲性表型：神經(jīng)內(nèi)分泌分化

4.2.1 一種致死性亞型

部分高級(jí)別前列腺癌（常表現(xiàn)為Gleason級(jí)別5）并非傳統(tǒng)的腺癌，而是分化為了神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）。這是一種高度侵襲性的變異體，預(yù)后極差，易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，并對(duì)ADT天然耐藥。它可以原發(fā)出現(xiàn)，或更常見地，在長期ADT治療后作為一種耐藥機(jī)制而出現(xiàn)（治療相關(guān)性NEPC，即T-NEPC）。

4.2.2 形態(tài)學(xué)線索與確診

盡管NEPC在H&E染色下可能呈現(xiàn)小細(xì)胞癌或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的形態(tài)，但這些特征可能與高級(jí)別腺癌（Gleason 5）相重疊。因此，確診必須依賴IHC。

4.2.3 必需的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物

診斷NEPC的關(guān)鍵IHC標(biāo)志物是突觸素（Synaptophysin）和嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin A） 。在前列腺癌的背景下，這兩種標(biāo)志物中一種或兩種呈陽性，即可證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌分化。

4.2.4 臨床后果

識(shí)別NEPC至關(guān)重要，因?yàn)樗笇?dǎo)著完全不同的治療策略。這類腫瘤對(duì)激素治療無效，應(yīng)采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，類似于小細(xì)胞肺癌的治療。在這種情況下，Gleason評(píng)分發(fā)出了“高風(fēng)險(xiǎn)”的警報(bào)，但只有IHC才能定義風(fēng)險(xiǎn)的具體性質(zhì)并重新定向治療。

4.3 低PSA、高Gleason評(píng)分的悖論

4.3.1 一種侵襲性臨床實(shí)體

一部分患者表現(xiàn)為高Gleason評(píng)分（如8-10分），但血清PSA水平卻異常地低。這并非一個(gè)好跡象，恰恰相反，它代表了一種獨(dú)特的、高度侵襲性的疾病亞型。

4.3.2 生物學(xué)基礎(chǔ)

這類腫瘤的分化程度極差，以至于喪失了合成和分泌PSA的能力，而PSA是腺腔上皮細(xì)胞分化的標(biāo)志物。IHC研究證實(shí)，隨著Gleason評(píng)分的升高，腫瘤組織內(nèi)PSA蛋白的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)性下降（r=?0.612, P=0.000）。

4.3.3 臨床意義

與高PSA、高Gleason評(píng)分的腫瘤相比，這類腫瘤通常與更差的預(yù)后、ADT耐藥以及更高的轉(zhuǎn)移和癌癥特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) 。其中一些可能具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征。這一現(xiàn)象表明，Gleason評(píng)分能夠揭示腫瘤的分化喪失，而這種喪失可能無法通過血清PSA檢測來捕捉，凸顯了依賴單一生物標(biāo)志物的危險(xiǎn)性。

Gleason評(píng)分在臨床實(shí)踐中扮演著一個(gè)形態(tài)學(xué)分診系統(tǒng)的角色。低分（GG1）提示腫瘤的生物學(xué)行為相對(duì)惰性，其管理決策可能僅需依據(jù)形態(tài)學(xué)評(píng)估（如主動(dòng)監(jiān)測）。相反，高分（GG4/5）則是一個(gè)生物學(xué)復(fù)雜性和不確定性的信號(hào)，它要求必須通過IHC甚至分子檢測等輔助手段進(jìn)行深入探究，以揭示腫瘤的真實(shí)面目（是常規(guī)腺癌、NEPC還是其他侵襲性變體）。病理學(xué)家首先根據(jù)H&E切片的組織結(jié)構(gòu)給出Gleason評(píng)分。如果評(píng)分為低級(jí)別（如6分），腫瘤很可能是分化良好的常規(guī)腺癌，此時(shí)主要的診斷挑戰(zhàn)在于確認(rèn)浸潤性，而基底細(xì)胞標(biāo)志物正是為此目的而設(shè)。如果評(píng)分為高級(jí)別（如9或10分），病理學(xué)家的工作遠(yuǎn)未結(jié)束。高分是多種可能性的警示。形態(tài)學(xué)上可能提示NEPC（如小而深染的細(xì)胞），此時(shí)需用突觸素/嗜鉻粒蛋白A進(jìn)行IHC染色來證實(shí)或排除，因?yàn)槠渲委煼桨附厝徊煌＜幢悴皇堑湫偷腘EPC，高級(jí)別本身也意味著去分化，這與AR和PSA表達(dá)的缺失相關(guān)，從而解釋了為何這類腫瘤常對(duì)ADT耐藥并可能伴有低血清PSA。因此，Gleason評(píng)分本身并不提供特定的亞型診斷，而是根據(jù)腫瘤組織結(jié)構(gòu)的“混亂”程度進(jìn)行分層。這種“混亂”程度往往與潛在的分子改變相關(guān)，而這些改變只能通過IHC等輔助檢測來識(shí)別。評(píng)分越高，這些輔助檢測就越顯得至關(guān)重要。

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