前言

風(fēng)險評估經(jīng)典著作《Toxicological Risk Assessment for Beginners》書中最后一章提供了4個案例。

今天翻譯其中一篇Case Study Example: Development of a Reference Dose Concentration。

背景

SW博士被指派對GX進行參考劑量制定。GX是正在開發(fā)的用于供暖和制冷系統(tǒng)的乙二醇衍生物，它會散發(fā)類似乙二醇的甜味氣味。

SW博士首先開展危害表征（hazard characterization）。經(jīng)比對，該物質(zhì)與乙二醇具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)，急性口服毒性的靶器官是腎臟。通過交叉評估方法和部分QSAR模型分析，SW博士預(yù)測GX具有急性毒作用終點。基于此，她決定開展以下實驗：

• 通過GX經(jīng)口給藥，采用體內(nèi)劑量反應(yīng)法評估腎臟損傷/誘導(dǎo)性腎病。

• 通過體外腎細(xì)胞實驗，以草酸鈣形成為指標(biāo)確定GX的作用模式。

• 通過PBPK建模分析GX成分的毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)種間差異，通過建立草酸鹽/升（OX/L）形成模型進行劑量評估。

第一步：劑量反應(yīng)評估

Dose Response Assessment

根據(jù)動物實驗數(shù)據(jù)繪制劑量反應(yīng)曲線。

第二步：RfD計算

為評估GX非線性毒代動力學(xué)的影響，采用以下公式推導(dǎo)參考劑量（RfD）：

RfD1=[BMDL05]HED/UF。

其中：RfD=參考劑量；BMD=基準(zhǔn)劑量；[BMDL05]HED=基準(zhǔn)劑量95%置信下限；人等效劑量。

注：[BMDL05]HED為通過外推法確定的單一數(shù)值。

根據(jù)體內(nèi)實驗和BMDL05[HED]的測定結(jié)果，SW博士計算得出數(shù)值為25 mg/kg。默認(rèn)的不確定因子UF為100，其中包含用于種間差異（大鼠與人類）10和種內(nèi)差異（人類內(nèi)部）10。若直接采用默認(rèn)計算方法，參考劑量（RfD）將等于0.25 mg/kg.d（25除以100）。

SW博士意識到這個數(shù)值可能被認(rèn)為過低，無法在工業(yè)環(huán)境中應(yīng)用。為確定是否能降低不確定度，她計劃采用PBPK模型來比較人類與大鼠的毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)。該實驗雖未涉及人類個體差異，但確實考察了大鼠與人類之間的差異。

若兩者的毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)相似，就可以將種內(nèi)差異降低至1。這樣求得的RfD可能超過未考慮PBPK的RfD。

基于動物實驗中飼料中添加GX導(dǎo)致腎臟草酸鈣形成的PBPK模型，我們確定了以下PBPK模型及圖表。該圖表顯示大鼠與人類在毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)方面差異極小。這一結(jié)果證明不確定性因子可以降低。

第三步：確定不確定度因子UF

SW博士根據(jù)下表評估了不確定性因子。

最終UF=UF種屬間×種內(nèi)間=10×1=10（低于100）。

大鼠研究中劑量反應(yīng)曲線得出的BMDL05—HED最終計算值：25 mg/kg.d，其中UF=10，參考劑量（RfD）=BMDL05（HED）/UF=25/10=2.5 mg/kg.d。

結(jié)語

作為風(fēng)險評估中最關(guān)鍵的參數(shù)之一，UF的確定不是固定不變的，

要根據(jù)可獲得數(shù)據(jù)的質(zhì)量和具體情況對其進行調(diào)整。例如本文中大鼠和人的代謝學(xué)差異較小，就可以顯著減少從動物外推到人的不確定性，甚至可能將種間差異系數(shù)10調(diào)整為1。

相反，如果數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重不足或毒性效應(yīng)特別嚴(yán)重（比如致畸或者致癌），則可能需要調(diào)高系數(shù)，但所有不確定性系數(shù)相乘后的總系數(shù)最大值一般不超過10,000。

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