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ADC重塑激素HR+、HER2低表達MBC后CDK4/6i時代治療格局

整理：ww

2025年11月8日，中國整合腫瘤學大會（CCHIO）于昆明隆重召開。在乳腺癌分會場，福建省腫瘤醫院宋傳貴教授就《ADC藥物在HR+、mBC患者后內分泌時代的優化治療策略》進行了專題匯報。匯報深入剖析了HR+/HER2低表達晚期乳腺癌在CDK4/6抑制劑耐藥后所面臨的治療困境，重點介紹了以德曲妥珠單抗（T-DXd）為代表的ADC藥物所帶來的突破性進展，并展望了未來的探索方向。

耐藥挑戰：HR+/HER2低表達MBC的治療現狀與困境

目前，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線標準方案。然而，其療效并非持久，大部分患者的中位無進展生存期（PFS）徘徊在24個月左右，最終難免面臨疾病進展。因此，如何應對CDK4/6抑制劑耐藥，成為臨床核心挑戰。

耐藥機制復雜多樣，主要包括細胞周期調控異常與旁路信號通路激活。前者涉及Cyclin E擴增、FAT1表達上調及RB1基因丟失等，導致腫瘤細胞繞過CDK4/6的抑制；后者則包括生長因子受體通路上調、FGFR2突變、PTEN缺失、AKT1或Ras-MAPK通路激活等，構成了多重耐藥網絡。

面對耐藥，傳統的后續治療策略效果均不盡如人意。首先，CDK4/6抑制劑跨線治療的研究（如MAINTAIN，postMONARCH）顯示，雖然統計學上可見PFS獲益，但中位PFS僅延長至4.2至6.0個月，臨床意義有限。

其次，針對特定靶點的藥物，如PI3K抑制劑Alpelisib、AKT抑制劑卡匹色替（Capivasertib）、口服SERD藥物Elacestrant等，雖在相應突變人群（如PIK3CA, AKT1, ESR1突變）中顯示出優勢，但因國內適應癥未獲批、生物標志物檢測可及性低及藥物毒性等因素，臨床應用嚴重受限。

此外，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑如西達本胺，在真實世界研究中中位PFS也僅在5個月左右，且副作用顯著，對于一線CDK4/6i治療不足一年即進展的患者效果尤差。

綜上所述，HR+/HER2低表達MBC患者在CDK4/6抑制劑治療失敗后，一度陷入后續治療選擇有限且療效不佳的困境，亟需新型治療策略破局。

開創新篇：ADC藥物引領治療策略變革

ADC藥物的蓬勃發展，特別是具有“旁觀者效應”的藥物，為后線治療帶來了革命性變化，其中以T-DXd的證據最為充分。

（一）T-DXd與DB-04研究：確立HER2低表達治療新標準

德曲妥珠單抗（T-DXd）作為第三代ADC藥物，其創新之處在于強大的“旁觀者效應”。該效應能有效殺傷靶細胞周圍的異質性腫瘤細胞，從而克服腫瘤異質性導致的耐藥問題。

關鍵的DESTINY-Breast04（DB-04）研究是一項國際多中心III期臨床試驗，其結果具有里程碑意義。該研究納入的均為HER2低表達（IHC 1+ 或 2+/ISH-）的晚期乳腺癌患者，其中約70%既往接受過CDK4/6抑制劑治療，高度貼合真實世界臨床人群。

研究結果顯示，在HR+患者中，T-DXd組的中位PFS達到10.1個月，顯著優于醫生選擇的化療（TPC）組的5.4個月。更重要的是，中位總生存期（OS）也獲得了具有臨床意義的延長，從TPC組的17.5個月提升至T-DXd組的23.9個月。DB-04研究首次在國際III期臨床層面證實，針對HER2低表達這一生物標志物，ADC靶向治療能夠顯著優于傳統化療，為這部分龐大的人群提供了全新的高效治療選擇。

（二）定義的拓展與DB-06研究：療效邊界延伸至“超低表達”

DB-04的成功確立了HER2低表達的治療地位，而隨后的DB-06研究則進一步將療效邊界拓展。該研究旨在探索T-DXd在HER2低表達乃至“超低表達”（IHC 0但存在微弱膜染色）患者中的療效。

結果顯示，T-DXd對于HER2低表達和超低表達患者均顯示出一致的療效，其PFS均顯著優于化療。這一發現極大地拓寬了潛在的獲益人群，動搖了傳統HER2二分法（陽性與陰性）的基石，預示著乳腺癌的HER2分類將走向更精細的譜系劃分，治療策略也需相應調整。

基于DB-04和DB-06的堅實數據，T-DXd的臨床應用路徑趨于清晰。對于HR+/HER2低表達晚期乳腺癌，在CDK4/6抑制劑治療后進展，且至少接受過一線內分泌治療（或在（新）輔助內分泌治療期間或結束后短期內復發）的患者，T-DXd已成為優選的后線治療方案。

（三）治療格局的橫向對比與指南更新

在ADC藥物中，靶向Trop-2的戈沙妥珠單抗（SG） 同樣是后線治療的重要力量。TROPiCS-02研究證實了其在經多線治療（包括CDK4/6i）的HR+患者中的PFS和OS獲益。

然而，通過橫向對比DB-04/DB-06與TROPiCS-02的研究設計可見，前者納入的患者治療線數更早（DB-06甚至納入了晚期階段未接受過化療的患者），而后者入組患者多為后線（2-4線）。這使得T-DXd在當前的臨床定位中，相較于SG更具前線治療的優勢。

這一差異直接體現在權威指南的推薦中。2025版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》（CACA-CBCS） 已明確將“德曲妥珠單抗（HER2低表達）”列為CDK4/6i經治后的“推薦”方案。美國美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2025 v1） 與2023 歐洲腫瘤內科學會（ESMO） HER2低表達共識則更明確指出：當T-DXd與SG均可及使用時，應優先考慮T-DXd，因其在研究證據和入組人群上更具前線治療特征。

前景可期：靶向HER2低表達的未來探索

ADC藥物的研發浪潮方興未艾，未來的探索聚焦于聯合治療與新型藥物開發。

聯合治療是提升療效的關鍵路徑。正在進行的DB-08研究正積極探索T-DXd的最佳搭檔，組合方案涵蓋化療（卡培他濱、紫杉醇）、免疫治療（度伐利尤單抗）、靶向治療（AKT抑制劑卡匹色替）及內分泌治療（AI或氟維司群），旨在通過多通路協同，實現療效最大化。

新型ADC與其他靶點藥物的研發管線也極為豐富。除T-DXd和SG外，如RC48、SYD985、MRG002等多種ADC藥物在早期研究中均已顯示出對HER2低表達人群的初步活性。此外，DB-15研究將進一步把HER2 IHC 0的患者納入研究，旨在填補T-DXd在極低表達人群中的證據空白，持續推動治療前移。

可以預見，隨著更多研究結果的出爐，HR+/HER2低表達晚期乳腺癌的治療選擇將愈加豐富與精準。

總結

HR+/HER2低表達晚期乳腺癌在CDK4/6抑制劑治療后的策略優化，是當前臨床實踐的重點與難點。復雜的耐藥機制使得傳統跨線或靶向治療手段獲益有限。以德曲妥珠單抗（T-DXd）為代表的ADC藥物，憑借其獨特的作用機制和確鑿的臨床研究證據，成功改寫了治療格局，并獲得國內外指南的優先推薦。未來，隨著聯合策略的優化與更多新藥的涌現，這一患者群體的生存預后有望得到進一步改善。

專家簡介

宋傳貴 教授

• 復旦大學附屬腫瘤醫院福建醫院（福建省腫瘤醫院）

• 主任醫師、教授、博士生導師

• 乳腺腫瘤學科帶頭人/乳腺腫瘤診治中心執行主任

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委

• 中國抗癌協會腫瘤靶向治療專委會常委

• 福建省抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員

• 中華醫學會腫瘤分會乳腺腫瘤學組成員

• CSCO乳腺癌專家委員會委員

責任編輯：Sheep

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