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靶免聯(lián)合破局，為nccRCC患者帶來(lái)希望之光

近年來(lái)，晚期腎癌系統(tǒng)性治療進(jìn)展迅速，靶免聯(lián)合治療的應(yīng)用顯著改善了患者的生存結(jié)局。晚期腎癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）已延長(zhǎng)至18個(gè)月以上，總生存期（OS）也提升至4年以上，晚期胃腎癌的疾病性質(zhì)正逐漸由預(yù)后不良的惡性腫瘤向慢性病方向轉(zhuǎn)變[1]。然而，作為腎癌中的特殊亞型，非透明細(xì)胞腎癌（nccRCC）的診療進(jìn)展與生存預(yù)后卻長(zhǎng)期未獲得足夠重視，存在未被滿足的臨床需求。

為系統(tǒng)梳理nccRCC的核心挑戰(zhàn)與前沿動(dòng)態(tài)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院徐丹楓教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院郭劍明教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崔心剛教授三位權(quán)威專家，結(jié)合最新研究數(shù)據(jù)，深度解析靶免聯(lián)合治療方案在nccRCC中的探索與突破。

徐丹楓教授：nccRCC診療困境與突破方向

徐丹楓教授表示，隨著2024年在中國(guó)人群中開(kāi)展的RENOTORCH研究[1]取得陽(yáng)性結(jié)果，阿昔替尼聯(lián)合特瑞普利單抗在中高危晚期腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）一線治療中展現(xiàn)出顯著優(yōu)于舒尼替尼的療效，填補(bǔ)了我國(guó)腎癌免疫治療領(lǐng)域缺乏本土人群高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的空白，標(biāo)志著中國(guó)晚期腎癌的系統(tǒng)性治療正式從靶向單藥時(shí)代進(jìn)入以“靶向+免疫”聯(lián)合治療為核心的新階段。雖然靶免聯(lián)合的大大提升了晚期腎癌患者的生存預(yù)后與生存質(zhì)量，然而，腎癌中的一種特殊類(lèi)型——nccRCC往往被人們所忽略。

非透明細(xì)胞癌是除腎透明細(xì)胞癌以外其他類(lèi)型腎細(xì)胞癌的統(tǒng)稱，約占全部腎細(xì)胞癌患者的20%，包括乳頭狀癌、嫌色細(xì)胞癌、集合管癌等多種罕見(jiàn)病理亞型[2]。由于其高度異質(zhì)性，nccRCC的治療長(zhǎng)期以來(lái)缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。目前針對(duì)晚期腎癌的大型III期臨床研究大多將此類(lèi)患者排除在外，以避免其特殊的生物學(xué)行為對(duì)研究結(jié)果造成干擾。因此，臨床實(shí)踐中雖然常借鑒腎透明細(xì)胞癌的治療方案，但非透明細(xì)胞癌患者未必能從中同等獲益。

在國(guó)內(nèi)外治療指南中，晚期nccRCC的I級(jí)推薦均為優(yōu)先參加臨床試驗(yàn)。例如，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南[3]及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[4]均將參與臨床研究列為首選策略，其次才考慮參照透明細(xì)胞癌的治療方案。這一現(xiàn)狀導(dǎo)致該類(lèi)患者的治療選擇有限，生存預(yù)后仍面臨較大不確定性。

因此，nccRCC的臨床診療仍存在大量未滿足的需求。當(dāng)前面臨的核心瓶頸在于前瞻性臨床研究的匱乏，亟需開(kāi)展專門(mén)針對(duì)該疾病的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以確立標(biāo)準(zhǔn)治療方案。同時(shí)，由于缺乏針對(duì)不同病理亞型的預(yù)后評(píng)估工具及特異性生物標(biāo)志物，臨床醫(yī)生難以精準(zhǔn)識(shí)別優(yōu)勢(shì)人群并制定個(gè)體化治療策略。推動(dòng)nccRCC的分子分型研究、加速針對(duì)特定亞型的藥物研發(fā)與臨床試驗(yàn)、建立專屬診療指南，已成為改善該類(lèi)患者生存結(jié)局的關(guān)鍵路徑。

郭劍明教授：靶免聯(lián)合在nccRCC中的療效初探與亞型異質(zhì)性

郭劍明教授指出，盡管目前尚無(wú)針對(duì)晚期非透明細(xì)胞癌的大型III期臨床試驗(yàn)，但已有小樣本II期研究表明，靶免聯(lián)合治療能夠有效改善患者的生存預(yù)后。其中，KEYNOTE-B61[5]是首個(gè)針對(duì)晚期非透明細(xì)胞癌的多中心、單臂II期臨床研究，旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在該人群中的療效。該研究共納入158例nccRCC患者，中位隨訪14.9個(gè)月后數(shù)據(jù)顯示，整體患者的客觀緩解率為49%，完全緩解率為6%，疾病控制率達(dá)到82%。在生存時(shí)間方面，整體中位無(wú)進(jìn)展生存期為18個(gè)月，提示該靶免聯(lián)合方案在nccRCC中的療效可能不遜于透明細(xì)胞腎癌。

然而，進(jìn)一步病理亞型分析顯示，不同亞型患者的療效存在顯著差異。乳頭狀癌患者的客觀緩解率較高，達(dá)54%，而嫌色細(xì)胞癌患者僅為28%。這一結(jié)果反映出nccRCC具有高度異質(zhì)性，并非所有患者均能從相同治療方案中同等獲益。

我國(guó)近年來(lái)也在晚期nccRCC中開(kāi)展了多項(xiàng)新型靶免聯(lián)合方案的探索。華西醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)率先嘗試采用雙特異性抗體聯(lián)合療法的前瞻性單臂II期研究，評(píng)估了阿昔替尼聯(lián)合卡度尼利單抗（一種PD-1/CTLA-4雙抗）治療晚期nccRCC患者的療效與安全性[6]。該研究共納入36例患者，中位隨訪6個(gè)月后的數(shù)據(jù)顯示，整體客觀緩解率（ORR）為55%，疾病控制率（DCR）達(dá)95%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到。

在安全性方面，雙抗方案的加入未顯著增加治療風(fēng)險(xiǎn)，3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為46.2%，免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.9%，提示該聯(lián)合方案毒性整體可控。目前研究仍在進(jìn)行中，未來(lái)將進(jìn)一步公布PFS及總生存期（OS）的成熟數(shù)據(jù)。

崔心剛教授：精準(zhǔn)分型引領(lǐng)特殊亞型nccRCC治療突破

崔心剛教授強(qiáng)調(diào)，nccRCC具有高度病理異質(zhì)性，針對(duì)不同亞型實(shí)施精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。在這一領(lǐng)域，我國(guó)近年來(lái)開(kāi)展的一系列研究已取得顯著進(jìn)展，尤其在胡索酸水合酶缺陷型腎癌（FH-RCC）的研究方面走在了世界前列。

FH-RCC是一種罕見(jiàn)且侵襲性強(qiáng)的腎癌亞型，患者預(yù)后普遍較差。既往研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼方案在該病中顯示出抗腫瘤活性，并因此獲得NCCN指南推薦[7]。而我國(guó)仁濟(jì)醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)推進(jìn)的創(chuàng)新性研究，進(jìn)一步評(píng)估了侖伐替尼聯(lián)合替雷利珠單抗在FH-RCC患者中的療效與安全性[8]。這項(xiàng)單中心II期研究共納入20例患者，經(jīng)過(guò)平均9.7個(gè)月的隨訪，數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率高達(dá)90%，疾病控制率達(dá)到100%，其中更有20%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。在安全性方面，不良反應(yīng)譜與既往研究相似，證實(shí)該靶免聯(lián)合方案對(duì)此類(lèi)患者安全有效。這一突破不僅展示了精準(zhǔn)分型在nccRCC治療中的關(guān)鍵價(jià)值，也標(biāo)志著我國(guó)在罕見(jiàn)腎癌亞型研究領(lǐng)域已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平

此外，華西醫(yī)院研究團(tuán)聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家頂尖中心隊(duì)針對(duì)FH-RCC這一特殊類(lèi)型nccRCC開(kāi)展的II期研究進(jìn)一步證實(shí)了靶免聯(lián)合的療效[9]。該研究采用阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗方案，共納入41例患者，其中絕大多數(shù)為高危人群。經(jīng)過(guò)26個(gè)月的中位隨訪，全人群客觀緩解率（ORR）達(dá)56%，完全緩解（CR）率為10%；生存分析顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為19.8個(gè)月，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟。在安全性方面，阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗表現(xiàn)良好，3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為32%。該研究全文近日發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《

JAMA Oncology

總結(jié)

晚期腎癌治療已全面進(jìn)入靶免聯(lián)合時(shí)代，治療格局發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變。阿昔替尼作為靶向治療的重要藥物，在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不同組合中展現(xiàn)出明確的臨床應(yīng)用價(jià)值。從確立腎癌靶免聯(lián)合治療中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的RENOTORCH研究，到華西醫(yī)院針對(duì)FH-RCC的專項(xiàng)研究，以阿昔替尼為基礎(chǔ)的治療方案在腎透明細(xì)胞癌和非透明細(xì)胞癌中均表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性和可控的安全性特征。

未來(lái)，隨著更多臨床研究數(shù)據(jù)的完善和治療方案的持續(xù)優(yōu)化，晚期腎癌的精準(zhǔn)治療將進(jìn)一步提升。阿昔替尼等靶向藥物與免疫治療的協(xié)同作用將在更多腎癌亞型中得到驗(yàn)證，推動(dòng)個(gè)體化治療目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

專家簡(jiǎn)介

徐丹楓 教授

主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科主任
  

• 瑞金醫(yī)院難治性前列腺癌多學(xué)科協(xié)作門(mén)診首席專家
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科分會(huì)常委
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)男科分會(huì)常委
  

• 中國(guó)整合醫(yī)學(xué)泌尿外科專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)前列腺健康與咨詢專家委員會(huì)副主任委員
  

• 中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)上海泌尿外科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)
  

• 中國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)機(jī)器人學(xué)組委員
  

• 榮獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、全軍醫(yī)療成果一等獎(jiǎng)
  

• 軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，三等獎(jiǎng)各一項(xiàng)、上海市醫(yī)學(xué)科技三等獎(jiǎng)

專家簡(jiǎn)介

郭劍明 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科主任，教授，博士生導(dǎo)師

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)副主委
  

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)泌尿腫瘤專委會(huì)副主委
  

• 上海市中西醫(yī)結(jié)合泌尿男科分會(huì)副主委
  

• 上海市激光學(xué)會(huì)激光醫(yī)學(xué)泌尿外科分會(huì)副主委
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科分會(huì)常委
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)腫瘤學(xué)組委員
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專委會(huì)常委
  

• CSCO前列腺癌、尿路上皮癌專委會(huì)常委
  

• 中國(guó)性學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)副主委
  

• 世界華人泌尿外科醫(yī)師協(xié)會(huì)常委兼副秘書(shū)長(zhǎng)
  

• 廈門(mén)市醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 海峽兩岸醫(yī)藥交流協(xié)會(huì)泌尿外科專委會(huì)副主委

專家簡(jiǎn)介

崔心剛 教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科 主任

主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì) 常委
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)青委會(huì) 副主委
  

• 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)圍手術(shù)期專業(yè)委員會(huì) 副主任委員
  

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)機(jī)器人專業(yè)委員會(huì) 副會(huì)長(zhǎng)
  

• 上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)圍手術(shù)期專業(yè)委員會(huì) 主任委員

• 全國(guó)衛(wèi)生健康系統(tǒng)先進(jìn)工作者
  

• 上海市“領(lǐng)軍人才”（東方英才-領(lǐng)軍人才）
  

• 上海市“醫(yī)務(wù)工匠”
  

• 上海市衛(wèi)健委“領(lǐng)軍人才”
  

• 上海市“優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人”
  

• 上海市“醫(yī)苑新星”杰出青年醫(yī)師
  

• 《中華泌尿外科雜志》常務(wù)編委
  

• 主持國(guó)自然5項(xiàng)（包括重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等課題24項(xiàng)。

  擅長(zhǎng)機(jī)器人/腹腔鏡腎腫瘤保腎手術(shù)、前列腺癌根治術(shù)等。亞洲泌尿外科年會(huì)、國(guó)內(nèi)各種大型會(huì)議及培訓(xùn)班100余次手術(shù)演示。

參考文獻(xiàn)：

[1].Yan XQ,et al. Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: RENOTORCH, a randomized, open-label, phase III study. Ann Oncol. 2024 Feb;35(2):190-199.

[2].Naik P,et al. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024 Feb 29;16:17562872241232578.

[3].《CSCO腎癌診療指南（2025）》

[4].《NCCN臨床實(shí)踐指南：腎癌》

[5].Albiges L,et al. Pembrolizumab plus lenvatinib as first-line therapy for advanced non-clear-cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-B61): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023 Aug;24(8):881-891. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00276-0. Epub 2023 Jul 11. PMID: 37451291.

[6].Yulu, et al. Cadonilimab combined with lenvatinib for neoadjuvant therapy in early-stage renal cell carcinoma with indications for partial nephrectomy but high surgical risk: Aprospective single-arm phase II clinical trial. 2025 ASCO GU, Abstract# 530.

[7].Maughan BL. Start of a New Era: Management of Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma in 2022. Curr Oncol Rep. 2022 Sep;24(9):1201-1208. doi: 10.1007/s11912-022-01269-1. Epub 2022 Apr 19. PMID: 35438388; PMCID: PMC9468090.

[8].Wen K,et al.Lenvatinib plus tislelizumab as first-line therapy for advanced fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma: A single-center, single-arm, phase II study.2025 ASCO .

[9].Zhang X,et al. Sintilimab Plus Axitinib for Advanced Fumarate Hydratase-Deficient Renal Cell Carcinoma: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Oct 1;11(10):1169-1177.

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