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SHR-A1811強強聯合方案驚艷亮相，有望提供一線治療優效新選擇

金秋十月，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會在德國柏林盛大召開。作為腫瘤領域最具影響力的權威學術平臺之一，ESMO大會匯聚了全球各地的專家學者，共同探討乳腺癌領域的前沿進展。本屆大會上，乳腺癌領域再度成為學術焦點，僅突破性摘要便有十余項研究入選。其中，瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）以口頭匯報的形式公布了一項關鍵II期臨床研究結果（摘要號：536MO），證實SHR-A1811與帕妥珠單抗（P）的聯合治療策略在HER2陽性晚期乳腺癌患者中展現出卓越的療效和可控的安全性[1]。此外，本次大會上還公布了一項III期隨機對照臨床研究——HORIZON-Breast01[2]，為SHR-A1811在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中的應用提供了堅實的循證依據。

在此背景下，醫學界腫瘤頻道特邀江蘇省人民醫院殷詠梅教授（536MO，Leading PI）和黃香教授，圍繞本次ESMO大會上公布的SHR-A1811最新數據展開深度解讀，并展望其對HER2陽性乳腺癌治療格局的深遠影響。

數據解讀：SHR-A1811+P治療方案的療效與安全性

SHR-A1811的1b/2期臨床研究（NCT05353361）是一項多中心、開放標簽、劑量探索和療效拓展的臨床研究。1b階段劑量探索隊列，納入了既往接受過曲妥珠單抗聯合化療，且在轉移性治療中接受過≥1線治療的HER2陽性不可切除/轉移性乳腺癌患者，劑量遞增為3.2 mg/kg、4.8 mg/kg和6.4 mg/kg，每3周一次（Q3W），聯合帕妥珠單抗（840 mg負荷劑量，隨后420 mg Q3W），主要研究終點為劑量限制性毒性（DLT）和安全性。研究的2期療效擴展部分，納入了初診轉移或在完成（新）輔助治療后＞12個月復發的HER2+不可切除/轉移性乳腺癌患者，主要研究終點是客觀緩解率（ORR）。

圖1 SHR-A1811的1b/2期臨床研究（NCT05353361）的研究設計

療效初顯：高緩解與持久疾病控制并存

截止2025年3月31日，研究共入組了75例患者，其中劑量探索階段10例，療效擴展階段65例。中位隨訪時間為22.2個月（范圍：3.1-31.8），入組患者的中位年齡為56.0歲（范圍：30-74），49.3%的患者為ECOG評分1分，52%為HR+，48%為HR-，中位轉移灶數量2個。

在腫瘤緩解方面，SHR-A1811+P各劑量組均顯示出積極療效：3.2mg/kg劑量組ORR達63.6%（95%Cl 30.8-89.1），4.8mg/kg劑量組提升至86.4%（95%Cl 65.1-97.1），6.4mg/kg劑量組維持在84.4%（95%Cl 67.2-94.7）。

圖2 SHR-A1811+P在1b期和2期ORR數據

在無進展生存期（PFS）方面，SHR-A1811+P的3.2mg/kg劑量組中位PFS達27.8個月（95%Cl 16.6-NR），4.8mg/kg和6.4mg/kg的mPFS目前尚未達到。并且，三個劑量組的12個月PFS率均在90%以上。

圖3 SHR-A1811的1b/2期臨床研究（NCT05353361）的PFS數據

安全性數據：無劑量限制毒性和間質性肺病（ILD）發生

安全性方面，1b期未發現劑量限制性毒性。同時，與既往臨床試驗一樣，未發現新的安全信號。整體上，SHR-A1811+P組≥3級治療相關不良事件（TRAE）的發生率為73.3%，3.2mg/kg劑量組發生率為33.3%，4.8mg/kg劑量組為72%，6.4mg/kg劑量組發生率為91.4%。其中，SHR-A1811+P組最常見的不良反應（總體發生率＞20%）包括中性粒細胞減少、惡心、白細胞減少、惡心和嘔吐等。并未報告死亡和ILD發生事件。

圖4 SHR-A1811的1b/2期臨床研究（NCT05353361）的整體安全性數據

圖5 SHR-A1811的1b/2期臨床研究（NCT05353361）常見TRAEs的發生率

殷詠梅教授點評

高效低毒，機制協同：SHR-A1811+P為HER2陽性晚期乳腺癌再添高效治療新選擇

在乳腺癌的探索歷程中，HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%~20%，因侵襲性強、易復發轉移，患者預后較差，長期以來是臨床診療的難點和痛點[3,4]。隨著單克隆抗體、小分子酪氨酸酶抑制劑（TKI）和抗體偶聯藥物（ADC）的陸續問世，顯著改善了這部分患者的生存預后。然而，仍有部分患者存在現有治療反應不足、不耐受以及耐藥等問題，面臨著療效瓶頸和毒性困擾的雙重挑戰[5,6]。

SHR-A1811作為我國自主開發的新型HER2 ADC藥物，由含馬來酰亞胺四肽（GGFG）的可裂解四肽連接子將曲妥珠單抗和高活性拓撲異構酶I抑制劑瑞澤替康偶聯而成，這一創新結構設計賦予了該藥物多方面的綜合優勢。通過引入環丙基修飾，增強了毒素的膜滲透性，有助于拓寬治療窗；其藥物抗體比（DAR）為6:1，能夠在維持高效殺傷力的同時平衡毒性。此外，連接子-毒性系統具有高度穩定性，可顯著降低毒素在循環中提前釋放的風險，從而在提高療效的同時減少脫靶毒性。

更值得強調的是，在作用機制上，SHR-A1811利用曲妥珠單抗的靶向性，將高毒性的細胞毒性藥物精準遞送至HER2陽性腫瘤細胞內，在溶酶體降解后釋放載荷，從而誘導細胞凋亡。不僅如此，SHR-A1811對不同HER2表達水平的腫瘤細胞中均展現出較低的細胞毒性藥物半抑制濃度，顯示出更強的腫瘤抑制效果。同時，該藥物在偶聯后仍保留了與HER2受體的高親和力、高內化效率及ADCC效應，進一步增強了其抗腫瘤活性、膜穿透能力及旁觀者效應[7]。而P是一種靶向HER2胞外區II結構域（ECD2）的人源化單克隆抗體，其核心作用機制是空間位阻抑制HER2與其他HER家族受體的異源二聚化，從而阻斷配體依賴性的下游信號通路的激活[8-10]。由此可見，SHR-A1811和P作用模式不同，但存在一定的機制協同互補性，這為后續臨床前和臨床后聯合治療策略的開發提供了堅實的理論基礎。

本次ESMO大會上公布的SHR-A1811的1b/2期臨床研究結果顯示，在HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療中，SHR-A1811+P聯合方案的12月PFS率超過90%，且4.8mg/kg SHR-A1811+P組的ORR高達86.4%，這與今年中國臨床腫瘤學會（CSCO）大會上公布的DESTINY-Breast09（DB-09）研究中國隊列數據同類藥物探索結果的尤為接近[11]。盡管目前隨訪時間較短，我們也期待隨著后續隨訪時間的延長，SHR-A1811聯合治療策略在HER2陽性晚期乳腺癌患者中的PFS數據得以進一步提高。安全性方面，SHR-A1811聯合治療方案不良反應以血液學毒性反應和胃腸道反應為主，但通過預防性措施這些不良反應可控；并且1b期未發現劑量限制性毒性。基于這些數據，SHR-A1811+P聯合方案展現出優異的腫瘤緩解能力和持久的疾病控制能力，且安全性可控可管理，不僅有望為我國HER2陽性晚期一線乳腺癌患者提供一種高效低毒的新治療策略，也為后續III期臨床研究奠定了堅實基礎。

黃香教授點評

全域探索，多維拓展：SHR-A1811全面布局乳腺癌臨床診療新版圖

自20世紀40年代Dr. Ehrlich提出“魔法子彈”概念以來，ADC藥物飛速發展，持續迭代升級，也推動乳腺癌治療逐步邁入ADC新時代。SHR-A1811作為我國自主開發的第三代HER2 ADC藥物，在今年ESMO大會上備受關注，成為HER2陽性晚期乳腺癌領域冉冉升起的一顆“新星”。

在HER2陽性乳腺癌領域，SHR-A1811的探索正逐步實現“從單藥到聯合，從晚期到早期”的探索跨越。早在2020年9月開展的國際多中心前瞻性SHR-A1811-I-101研究評估了SHR-A1811在接受過重度預處理的人表皮生長因子受體2表達或突變的晚期實體瘤中的療效和安全性。其2024年6月發表在腫瘤學重要期刊Journal of Clinical Oncology中的研究結果顯示[12]，SHR-A1811在實體瘤患者中的總體ORR為59.9%，其中在HER2高表達乳腺癌中的ORR為76.3%，HER2低表達乳腺癌的ORR為60.4%，帶來顯著療效獲益的同時具備較好的安全性特征，因治療相關不良事件終止治療的患者比例為6.6%，ILD發生率僅為2.6%，首次證實了SHR-A1811在晚期乳腺癌中的優異療效，并為其后續臨床研究奠定了基礎。

除了SHR-A1811的1b/2期臨床研究外，本屆ESMO大會上還公布了其在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的III期臨床研究成果——HORIZON-Breast 01研究，結果顯示SHR-A1811單藥治療組取得了30.6個月的mPFS，相較于吡咯替尼聯合卡培他濱治療組顯著延長了22.3個月，并降低了78%的疾病進展和死亡風險[2]。值得強調的是，該研究入組患者均為中國人群，且76.1%的患者合并內臟轉移，71.8%為帕妥珠單抗經治患者；在生物學特征更為復雜的三陽性亞組中，SHR-A1811同樣取得了33.3個月mPFS（HR=0.23）的卓越療效；并且ILD發生率僅為2.8%，胃腸道反應、乏力等不良反應發生率相較于同類ADC藥物更低。本屆ESMO大會上公布的兩項SHR-A1811相關研究數據，不僅充分證實了SHR-A1811在HER2+晚期乳腺癌中的卓越潛力，其高度貼合我國臨床實際的研究設計更為我國臨床實踐提供了可靠的循證醫學證據。此外，II期FASCINATE-N研究證實SHR-A1811單藥或聯合治療方案的客觀緩解率（pCR）分別為63.2%和62.5%，為優化新輔助治療策略提供了方向[13]。與此同時，多項HER2早期乳腺癌研究也在積極推進中，包括探索SHR-A1811作為輔助治療療效和安全性的HORIZON-Breast05研究、探索HER2低表達不可切除或轉移性乳腺癌中SHR-A1811療效和安全性的HORIZON-Breast06研究等[14]。同時，也期待SHR-A1811+P聯合方案在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療領域的表現——若HORIZON-Breast 07研究取得陽性結果，將進一步拓寬SHR-A1811的治療邊界，為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療再添高效治療新選擇。

目前，SHR-A1811的探索不止限于HER2陽性晚期乳腺癌，其在三陰性乳腺癌（TNBC）乳腺癌領域也在積極拓展。在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上公布的一項在我國開展的多中心、開放標簽、劑量遞增的Ib/II期擴展隊列研究結果顯示SHR-A1811聯合阿得貝利單抗在II期療效擴展階段總人群ORR為69.0%，初次證實了SHR-A1811在晚期TNBC中的潛在療效[15]。

綜上所述，SHR-A1811作為我國首個采用拓撲異構酶I抑制劑作為載荷的第三代HER2 ADC，憑借其高活性載荷，更優化的DAR值和高效低毒的優勢，正積極布局涵蓋HER2陽性乳腺癌和TNBC不同乳腺癌分子亞型和治療階段的全面探索。目前，基于HORIZON-Breast01研究取得的優異結果，2025年9月10日，SHR-A1811的乳腺癌適應癥已被我國藥品審評中心（CDE）納入優先評審，期待未來相關適應癥的獲批，惠及我國更多乳腺癌患者。

專家簡介

殷詠梅 教授

江蘇省人民醫院

二級教授，主任醫師，博導

• 江蘇省人民醫院（南京醫科大學第一附屬醫院、江蘇省婦幼保健院）副院長
  

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長
  

• 北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會副理事長
  

• 第19屆St. Gallen國際乳腺癌大會專家團成員
  

• CSCO乳腺癌專家委員會秘書長
  

• 中國醫師協會精準醫療乳腺癌專業委員會副主任委員
  

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
  

• CSCO患者教育專家委員會主任委員

專家簡介

黃香 教授

副教授，副主任醫師

南京醫科大學第一附屬醫院

• 中國抗癌協會腫瘤多學科診療專委會委員
  

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年委員
  

• 中國女醫師協會乳腺研究中心青年副主任委員
  

• 長江學術帶乳腺聯盟委員
  

• 江蘇省抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

• 江蘇省研究型醫院學會腫瘤分子靶向專委會秘書長
  

• 加州大學洛杉磯分校訪問學者

參考文獻：

[1]Huang X, et al. SHR-A1811 plus pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic breast cancer: results from a phase 1b/2 study. 2025 ESMO 536MO.

[2]Song EW, et al. SHR-A1811 versus pyrotinib plus capecitabine in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (BC):a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study (HORIZON-Breast01). 2025 ESMO LBA19.

[3]Li Y, et al. Incidence, risk factors and survival of patients with brain metastases at initial metastatic breast cancer diagnosis in China. Breast. 2021;55:30-36.

[4]Giaquinto AN, et al. Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(6):524-541.

[5]Xu B, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):351-360.

[6]Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study[J]. Transl Breast Cancer Res, 2020, 1:13.

[7]Zhang T, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, efficient tumor killing potency, and favorable safety profiles. PLoS One. 2025;20(6):e0326691.

[8]Cai A, et al. Depicting Biomarkers for HER2-Inhibitor Resistance: Implication for Therapy in HER2-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2024;16(15):2635.

[9]Becchetti AG, et al. History of trastuzumab: a case study in health technology reassessment and natural disinvestment in Veneto Region. Front Pharmacol. 2024;15:1406351.

[10]Schlam I, et al. Overcoming Resistance to HER2-Directed Therapies in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(16):3996.

[11]Jiang ZF, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line treatment of patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer: DESTINY-Breast09 interim analysis for China cohort. 2025 CSCO.

[12]Yao H, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-3465.

[13]Li J, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase II trial. Ann Oncol. 2025;36(6):651-659.

[14]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.prosearch.dhtml.

[15]Liang Y, et al. SHR-A1811 plus adebrelimab in unresectable or metastatic triple-negative breast cancer: Results from a phase 1b/2 expansion cohort. 2025 ASCO 1103.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。