上海
2012年，哥倫比亞大學Brent R Stockwell教授團隊，首次在Cell雜志報道鐵死亡是一種鐵依賴的新型細胞程序性死亡方式，以鐵離子調控、谷胱甘肽代謝紊亂以及脂質過氧化為主要特征。2014年，Stockwell團隊又在Cell雜志發表題為Regulation of Ferroptotic Cancer Cell Death by GPX4的研究論文，指出GPX4是鐵死亡的主要抑制因子。
2025年12月，Cell雜志發表題為A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis的研究論文，首次發現GPX4一個獨特的結構域對其抑制鐵死亡、神經保護表型至關重要。研究聚焦于患者來源的GPX4-R152H錯義突變，發現該突變導致早發性神經退行疾病（Sedaghatian型脊椎干骺端發育不良，SSMD）這種罕見病，系統闡明該突變破壞GPX4膜定位、引發神經元鐵死亡的機制，同時建立與阿爾茨海默病等神經退行疾病的病理聯系。又是一篇罕見病例發頂刊的經典文章！
臨床表型與遺傳圖突變！從攜帶GPX4 p.R152H純合突變的SSMD患者入手。患者表現為嚴重骨骼畸形、小腦萎縮及進行性神經功能衰退。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是一種硒依賴性的抗氧化酶，可將細胞膜上的磷脂氫過氧化物（PLOOH）還原為醇（PLOH），從而阻斷脂質過氧化的連鎖反應。GPX4主要存在于細胞質、線粒體、細胞核，并通過鰭狀環與細胞膜結合.
體外模型。hiPSC-神經元：將患者成纖維細胞重編程為誘導多能干細胞（iPSC），并分化為皮層神經元。純合GPX4-R152H神經元表現出鐵死亡依賴性死亡，可被鐵死亡抑制劑Lip-1挽救。前腦類器官：構建患者來源的腦類器官。純合突變類器官在缺乏Lip-1時出現退化，生長停滯，證實該突變在更復雜的組織環境中損害神經發育與存活。
機制探究。研究發現，GPX4-R152H突變的蛋白表達量、穩定性及體外催化活性與野生型（WT）相當，提示其致病性并非源于酶功能喪失。使用膜模擬系統（雙性分子、巨型單層脂質體）和細胞成像技術證實，WT GPX4通過其疏水的鰭狀環錨定在細胞膜上。而R152H突變或破壞鰭狀環疏水性（I129S/L130S雙突變）均嚴重削弱GPX4與膜的結合，盡管其催化活性完好。攜帶I129S/L130S雙突變或R152H突變的GPX4，均無法在細胞中挽救GPX4缺失誘導的鐵死亡。保守性替代（R152K）部分恢復其抗鐵死亡功能。
本研究超越了“GPX4催化活性喪失導致鐵死亡”的認知，揭示更為精細的“定位決定功能”的機制。GPX4必須通過其鰭狀環結構正確錨定在細胞膜上，才能在發揮抗脂質過氧化作用。R152H突變后，雖然其催化活性正常，但是無法正常膜定位，最終導致神經元鐵死亡。該工作將鐵死亡與神經退行疾病（如AD）直接聯系起來，為以鐵死亡為共同靶點，開發廣譜神經保護藥物提供了科學依據。
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