在乳腺癌這場(chǎng)身體內(nèi)的“攻防戰(zhàn)”中, 癌細(xì)胞一直在上演著令人驚嘆的“雙重戲法”——它們一邊瘋狂增殖, 一邊又能巧妙地躲避免疫系統(tǒng)的追捕. 本課題組在 Science Bulletin [1] 發(fā)表的研究揭開(kāi)了這場(chǎng)戲法的幕后導(dǎo)演: 一種名為“雌激素相關(guān)受體α(estrogen related receptor α, ESRRA)”的蛋白質(zhì), 這個(gè)潛伏在細(xì)胞內(nèi)的“雙面間諜”, 既扮演著驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的“基因開(kāi)關(guān)”, 又充當(dāng)著抑制免疫攻擊的“隱形盾牌”, 這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)乳腺癌發(fā)生機(jī)制的理解, 更為克服治療耐藥性乳腺癌和提升免疫療效提供了全新思路.

雌激素受體α(estrogen receptor α, ERα)陽(yáng)性乳腺癌約占所有乳腺癌的65%~75%, 是發(fā)病率最高的亞型 [ 2 , 3 ] . 長(zhǎng)期以來(lái), 內(nèi)分泌治療(如他莫昔芬、氟維司群)是臨床上的一線療法, 但耐藥性與副作用成為臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn) [4] . 與此同時(shí), ERα陽(yáng)性乳腺癌又被稱為“免疫冷腫瘤”, 意味著免疫細(xì)胞難以識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞, 導(dǎo)致免疫療法效果有限 [5] . 如何同時(shí)阻斷腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)并激活免疫應(yīng)答, 成為研究的焦點(diǎn).

課題組在分析乳腺癌細(xì)胞中一類被稱為“雌激素受體α占據(jù)的超級(jí)增強(qiáng)子(ERα-occupied super enhancers, ERSEs)”的基因調(diào)控區(qū)域時(shí), 捕捉到了ESRRA的身影. 超級(jí)增強(qiáng)子猶如細(xì)胞內(nèi)的“基因加速器”, 能夠強(qiáng)力啟動(dòng)多個(gè)關(guān)鍵癌基因的表達(dá). 本研究發(fā)現(xiàn), ESRRA與已知的致癌主角ERα形成“搭檔”, 共同結(jié)合在這些超級(jí)增強(qiáng)子上, 上調(diào)一系列促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的基因的表達(dá). 更重要的是, 兩者結(jié)合具有“相互依存”的特性: 抑制ESRRA會(huì)導(dǎo)致ERα無(wú)法結(jié)合到超級(jí)增強(qiáng)子; 反之, 降解ERα也會(huì)使ESRRA失去結(jié)合超級(jí)增強(qiáng)子的能力, 從而不斷促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)( 圖1 ).

圖1

ESRRA在ERα陽(yáng)性乳腺癌中雙重功能促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制示意圖 [1] . ESRRA: 雌激素相關(guān)受體α; ERα: 雌激素受體α; ERSEs: 雌激素受體α占據(jù)的超級(jí)增強(qiáng)子; ISGs: 干擾素刺激基因

ESRRA在另一方面扮演著“免疫壓制者”的角色. 在正常狀態(tài)下, 細(xì)胞內(nèi)的RNA傳感器RIG1和MDA5能夠識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的dsRNA信號(hào), 進(jìn)而激活I(lǐng)型干擾素信號(hào)通路, 促進(jìn)CD8+T細(xì)胞等免疫力量攻擊腫瘤. 而本研究發(fā)現(xiàn), ESRRA直接結(jié)合在RIG1和MDA5的基因啟動(dòng)子區(qū)域, 像一把“基因鎖”抑制它們的表達(dá), 從而阻斷干擾素信號(hào)的傳遞, 這種精密的干擾機(jī)制使得腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)面前成功“隱形”, 逃過(guò)了應(yīng)有的免疫監(jiān)視( 圖1 ).

基于上述機(jī)制, 我們使用ESRRA的反向激動(dòng)劑XCT790開(kāi)展了一系列實(shí)驗(yàn), 結(jié)果顯示, 這種藥物展現(xiàn)出“一箭雙雕”的治療效果: 既能抑制ERα靶基因的表達(dá)、減緩腫瘤生長(zhǎng), 又能解除對(duì)RIG1和MDA5的抑制, 激活I(lǐng)型干擾素信號(hào)通路, 促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤內(nèi)部, 起到雙重殺傷腫瘤的效果. 在動(dòng)物模型中, XCT790單藥治療顯示出較好的抗腫瘤效果. 當(dāng)它與傳統(tǒng)內(nèi)分泌藥物(他莫昔芬、氟維司群)聯(lián)合使用時(shí), 產(chǎn)生了“1+1>2”的協(xié)同增效作用. 特別值得一提的是, XCT790能夠逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥細(xì)胞的治療敏感性, 使已經(jīng)耐藥的腫瘤重新對(duì)藥物產(chǎn)生響應(yīng), 這好比讓失效的鑰匙重新獲得了開(kāi)鎖的能力. 此外, 當(dāng)XCT790與化療藥物多柔比星聯(lián)用時(shí), 可進(jìn)一步增強(qiáng)后者的療效. XCT790解除對(duì)RIG1/MDA5的抑制, 激活干擾素信號(hào)通路并增加T細(xì)胞浸潤(rùn), 形成對(duì)腫瘤的“化療+免疫”雙重攻擊.

我們的研究系統(tǒng)揭示了ESRRA在ERα陽(yáng)性乳腺癌中的雙重調(diào)控角色: 一方面作為ERα的共謀者推動(dòng)腫瘤基因表達(dá), 另一方面作為免疫信號(hào)的壓制者助長(zhǎng)腫瘤的免疫逃逸. 這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了此前未被充分認(rèn)識(shí)的生物學(xué)機(jī)制, 也為臨床提供了新的聯(lián)合治療策略: 同時(shí)靶向ESRRA與ERα, 將其與化療、內(nèi)分泌藥物聯(lián)用, 有望成為克服耐藥性、逆轉(zhuǎn)“免疫冷腫瘤”的有效途徑.

未來(lái), 基于ESRRA靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)與臨床試驗(yàn)值得期待. 它不僅為ERα陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)新的希望, 也為理解腫瘤—免疫互作提供了全新視角、科學(xué)的力量, 正在為抗擊乳腺癌打開(kāi)一扇全新的大門.

參考文獻(xiàn)

[1] Zheng Z Z, Chen L, Hu G S, et al. Nuclear receptor ESRRA promotes ERα-positive breast cancer through dual action on super enhancers and promoters to regulate gene transcriptional programs . Sci Bull , 2025 , 70: 3822 -3840

[2] Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature, 2012, 490: 61–70.

[3] Howlader N, Altekruse S F, Li C I, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status . JNCI-J Natl Cancer Institute , 2014 , 106: dju055

[4] Longo D L, Burstein H J. Systemic therapy for estrogen receptor–positive, HER2-negative breast cancer . N Engl J Med , 2020 , 383: 2557 -2570

[5] Esteva F J, Hubbard-Lucey V M, Tang J, et al. Immunotherapy and targeted therapy combinations in metastatic breast cancer . Lancet Oncol , 2019 , 20: e175 -e186

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