編者語：

“新型銥催化離子氫化策略，在溫和條件下將吡啶環高選擇性轉化為哌啶環，為創新藥物研發開辟新途徑。”

01

背景介紹

藥物分子中，碳原子和氮原子可以連接成各種環狀結構，這些結構是藥物發揮作用的核心骨架。其中，含氮的六元環，吡啶環和哌啶環尤為重要。統計顯示，超過80%的美國FDA批準的小分子藥物都含有氮雜環（圖1），而吡啶和哌啶正是其中最常見的兩種。這兩種環雖然原子組成相似，但性質迥異。吡啶環是平面的芳香環，結構穩定，但剛性較強，在體內代謝過程中可能不夠靈活。哌啶環是三維的飽和環，具有更高的sp3碳含量，構象更靈活，能更好地與生物靶點結合，通常具有更高的臨床成功率。

因此，將藥物分子中的吡啶環轉化為哌啶環（即“環飽和化”），是優化藥物性質（如提高活性、改善代謝穩定性、降低毒性）的一種重要策略。然而，傳統的催化氫化方法通常需要苛刻的條件（如高溫、高壓、強酸），并且像“爆破”一樣缺乏選擇性，會破壞藥物分子中常見的其他敏感基團（如硝基、氰基、烯烴、炔烴、鹵素等），導致整個分子“癱瘓”。開發一種溫和條件下精準氫化吡啶環，同時完美保留其他一切敏感官能團的方法，一直是合成化學家夢寐以求的目標。

圖1. 一些含哌啶環的藥物分子

2025年12月02日，瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的Arthur Despois和 Nicolai Cramer兩人在Nature Chemistry期刊發表題為“Iridium(III)-catalysed ionic hydrogenation of pyridines to multisubstituted piperidines”的研究論文。該研究開發了一種高效、高選擇性的銥（III）催化離子氫化方法，能夠在溫和條件下將多種取代（硝基、疊氮、鹵素、烯基、炔基等多種易還原基團）的吡啶直接轉化為相應的多取代哌啶（圖2），催化劑用量可低至0.05 mol%，并可放大至十克級規模。研究還成功將該方法應用于多種已上市藥物的吡啶基團后期氫化，展示了其在復雜分子修飾中的強大潛力。

圖2. 圖文總覽

02

圖文解析

1.核心設計：從“協同氫化”到“分步離子氫化”

傳統路徑（協同氫化），催化劑同時活化氫分子（H2），將兩個氫原子“協同”加到吡啶環上。此過程對催化劑活性要求高，容易“誤傷”其他可還原基團。新路徑（離子氫化）（圖3d），將加氫過程“分步”進行：

（1）質子化：布朗斯特酸（如TFA）先提供質子（H+），與吡啶的氮原子結合，生成活性的吡啶鹽。這一步破壞了吡啶的芳香穩定性，使其更容易被還原。

（2）氫負離子進攻：銥催化劑活化H2，生成活性的銥-氫負離子物種（[Ir-H]），“精確制導”地將氫負離子（H-）傳遞給已被活化的吡啶鹽陽離子。

圖3. 哌啶結構單元的藥學意義及其通過選擇性加氫合成的方法

傳統氫化好比用“大錘砸鎖”，而新方法則像用“鑰匙開鎖”。其核心機制在于反應路徑的根本性改變。這種“先質子化，再氫負離子加成”的離子機制，是實現超高選擇性的關鍵。因為它只針對已經被酸活化的、帶正電的吡啶鹽進行反應，而對中性的、未被活化的敏感基團（如硝基、烯烴）“視而不見”。

2.卓越性能：令人驚嘆的官能團耐受性

研究團隊展示了極其廣泛的底物范圍（>90個例子），幾乎所有常見的、易還原的官能團都能在反應中安然無恙。如圖4和5所示，該方法可以耐受的“敏感”基團包括：

（1）硝基、疊氮基：通常極易被還原，但在此條件下完全不受影響。

（2）鹵素（氯、溴、碘）：避免了通常難以避免的脫鹵副反應。

（3）不飽和鍵（烯烴、炔烴）：不會被加氫，保留了進行后續衍生化的“把手”。

（4）芐位敏感基團（芐醇、芐氯）：也能穩定存在。

這種廣泛的耐受性使得化學家能夠合成出以前難以獲得、具有新穎取代模式的多取代哌啶分子，極大地擴展了可用的化學空間。

圖4. 單取代吡啶的氫化反應

圖5. 多取代吡啶加氫反應的應用范圍

3.實際應用：對真實藥物分子進行“后期修飾”

研究人員直接對幾種已上市的藥物分子（如抗皮炎藥羅氟司特、抗腫瘤藥培西達替尼）進行研究，僅選擇性地將其分子中的吡啶環氫化為哌啶環，而分子其他部分（包括更復雜的環丙基、吲哚等結構）均完好無損（圖6）。例如，對培西達替尼（含有三個不同的吡啶單元）的氫化，催化劑能精準識別并只還原其中電子云密度最低的一個吡啶環，展現了驚人的區域選擇性。這為快速生成一系列結構新穎的哌啶類化合物庫，用于藥物構效關系研究提供了強大工具。

圖6. 復雜吡啶化合物的氫化反應

4.實用性與可擴展性

該方法在室溫或略高于室溫下進行，氫氣壓力適中。銥催化劑用量極低（可至0.05 mol%），且對空氣和水穩定，無需手套箱等特殊設備，大大降低了使用門檻。產物以穩定的哌啶鹽酸鹽形式析出，無需復雜的柱色譜純化，通過簡單過濾即可獲得高純度產品。研究成功進行了十克級的放大實驗（圖7），證明了其工業應用的潛力。

圖7. 規模化生產和下游轉化

03

總結

該研究通過離子氫化路徑，巧妙地改變了反應的本質，提供了一種普適、高效、高選擇性的工具，能夠直接將吡啶轉化為哌啶，并完美保留絕大多數敏感官能團。其卓越的官能團耐受性和出色的后期修飾能力，使其成為藥物化學家工具箱中的“利器”，能夠快速、高效地合成大量結構多樣且富含sp3碳的哌啶類化合物，用于藥物發現和優化。

04

展望（巨人肩上前行）

1. 開發手性銥催化劑，實現不對稱離子氫化；

2. 應用于其他具有芳香性的氮雜環（如嘧啶、喹啉、異喹啉等）的選擇性氫化。

文獻信息

Arthur Despois & Nicolai Cramer, Iridium(III)-catalysed ionic hydrogenation of pyridines to multisubstituted piperidines, Nature Chemistry, 2025, https://doi.org/10.1038/s41557-025-02008-2

聲明：

1. 版權：推送內容僅供學習交流分享使用，無任何商業用途，如有侵權，請聯系后臺刪除或修改，感謝支持。

2. 投稿：非常歡迎各位老師在公眾號上介紹課題組前沿或經典研究成果！后臺或郵箱聯系即可！