上海
Arrowhead Pharmaceuticals今日宣布，其正在開發用于治療肥胖癥的在研RNAi療法ARO-INHBE和ARO-ALK7的兩項1/2a期臨床試驗取得中期結果。其中，在肥胖合并2型糖尿病患者中，ARO-INHBE與GLP-1/GIP受體雙重激動劑tirzepatide聯合療法，相較于tirzepatide單藥實現了約兩倍體重下降效果，并帶來約三倍的內臟脂肪、總體脂肪以及肝臟脂肪降低。值得一提的是，根據新聞稿，此次公布的中期臨床結果為首次在人體中驗證了Activin E/ALK7通路的治療潛力。該通路為經遺傳學驗證、調控脂肪組織儲存的重要生物通路。
ARO-INHBE旨在降低
INHBE基因及其分泌蛋白Activin E在肝臟中的表達。
INHBE被認為是一個已通過遺傳學驗證的靶點：在人群中，
INHBE基因的功能缺失變異與更健康的脂肪分布以及較低的代謝性疾病風險（如2型糖尿病）相關。Activin E作為配體，參與調控脂肪組織能量穩態的通路。通過在研療法ARO-INHBE抑制該通路，有望促進脂解反應，并減少脂肪細胞肥大及功能障礙、降低內臟脂肪堆積以及胰島素抵抗。這次公布的ARO-INHBE臨床1/2a期研究部分結果如下：
在成人肥胖受試者中（每個劑量組n=4），單次給藥ARO-INHBE可實現劑量依賴性的血清Activin E降低：單次400 mg劑量可達到平均最大降幅85%，觀察到的最大降幅為94%。接受單次給藥ARO-INHBE的患者在第16周達到：
內臟脂肪平均降低9.9%
肝臟脂肪相對平均降低38%
總瘦組織量增加3.6%
在第24周，兩次給藥ARO-INHBE單藥治療實現：
內臟脂肪平均降低15.6%（經安慰劑校正）
在肥胖合并2型糖尿病患者中，ARO-INHBE在聯合治療中相較于單用tirzepatide進一步增強了減重及脂肪降低效果。兩次給藥ARO-INHBE（400 mg）聯合tirzepatide（n=4）在第16周實現約兩倍體重下降，并在第12周MRI評估中觀察到約三倍脂肪減少，均較單用tirzepatide顯著改善。上述結果基于平均基線變化百分比計算。
▲ARO-INHBE聯合tirzepatide的治療效果（圖片來源：參考資料[1]）
截至目前，ARO-INHBE無論作為單藥治療，或與tirzepatide聯合應用，在肥胖患者（包括伴或不伴2型糖尿病）中均表現為總體耐受性良好。大多數治療中出現的不良事件（TEAE）為輕度，未出現導致停藥或退出研究的不良事件。
ARO-ALK7的設計機制則在于沉默脂肪細胞中ACVR1C基因表達，以減少激活素受體樣激酶7（ALK7）的生成。ALK7作為脂肪組織能量穩態調控通路中的受體，其表達降低在大型遺傳數據庫分析中與更健康的脂肪分布，以及較低的肥胖相關代謝并發癥風險相關。在臨床前動物研究中，脂肪組織
ALK7基因沉默可降低體重和脂肪質量，同時保持瘦肌肉組織。這次公布的ARO-ALK7臨床1/2a期研究部分結果如下：
在第8周時，200 mg劑量的ARO-ALK7可實現脂肪組織ALK7 mRNA平均降低88%，最大降低94%（n=4），呈劑量依賴性趨勢。此外，單次給藥ARO-ALK7在第8周即實現快速、劑量依賴性的內臟脂肪降低，經安慰劑校正后，平均降幅達14.1%。截至目前，ARO-ALK7作為單藥治療在肥胖受試者中總體耐受性良好。
參考資料：
[1] Arrowhead Pharmaceuticals Announces Interim Clinical Data on RNAi-based Obesity Candidates Showing Weight Loss in Obese Patients with Diabetes and Improved Measures of Body Composition. Retrieved January 6, 2026 from https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-announces-interim-clinical-data-on-rnai-based-obesity-candidates-showing-weight-loss-in-obese-patients-with-diabetes-and-improved-measures-of-body-composition/
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