作者：seacat

先前的研究表明EGFR突變伴有MET過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增與預(yù)后不良相關(guān)，也是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥機(jī)制之一。

目前獲批的EGFR-TKI聯(lián)合化療或埃萬(wàn)妥單抗有可能改善這部分患者的預(yù)后，但這兩種聯(lián)合用藥方案均需要輸液或注射用藥，而且不良反應(yīng)也不少，EGFR-TKI和MET-TKI聯(lián)合用藥可能為這類患者提供更多選擇。

近期自然通訊（nature communications）報(bào)道一項(xiàng)名為FLOWERS的II期研究，該研究探究了奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼和奧希替尼單藥一線治療EGFR突變伴有MET過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。

研究數(shù)據(jù)顯示奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)19.6個(gè)月，而奧希替尼則為9.3個(gè)月，提示聯(lián)合治療或可提高這部分患者一線治療的療效。

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MET過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增

MET過(guò)表達(dá)是指細(xì)胞表面的c-Met受體過(guò)多，而c-Met是MET基因編碼產(chǎn)生的蛋白質(zhì)受體。

MET擴(kuò)增則是MET基因復(fù)制產(chǎn)生的拷貝過(guò)多了。

MET過(guò)表達(dá)和MET擴(kuò)增既可以同時(shí)存在，也可以分別存在。

MET過(guò)表達(dá)用便宜的免疫組化（IHC）即可檢測(cè)，但是必須要用組織樣本。MET基因擴(kuò)增檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)是FISH，也得用組織樣本。近年來(lái)二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)也能檢測(cè)MET基因擴(kuò)增，既可以用組織樣本也可以用液體樣本，但液體樣本NGS檢測(cè)MET基因擴(kuò)增的檢出率較低。

MET過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增檢測(cè)還有一個(gè)問(wèn)題就是過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識(shí)，不同研究采取的標(biāo)準(zhǔn)存在差異，因此需要注意不同研究采取的是什么標(biāo)準(zhǔn)。

在FLOWERS研究中MET過(guò)表達(dá)定義為至少75%的腫瘤細(xì)胞IHC評(píng)分為3+， MET擴(kuò)增通過(guò)FISH檢測(cè)，定義為MET 拷貝數(shù)（GCN）≥5，或MET/CEP7比率≥2；或通過(guò)腫瘤組織NGS檢測(cè)，在≥200x深度下對(duì)≥20%的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序，顯示拷貝數(shù)（GCN）≥5。

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奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼中位無(wú)進(jìn)展生存期近20個(gè)月

FLOWERS研究納入44例未經(jīng)治療的EGFR突變伴有MET過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分配為奧希替尼單藥組（隊(duì)列1，23例）和奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼組（隊(duì)列2，21例）。賽沃替尼是國(guó)產(chǎn)的口服MET-TKI，目前已在國(guó)內(nèi)獲批上市。研究允許交叉治療，即單藥組患者耐藥進(jìn)展后，如果檢出MET過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增可接受奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療。

入組患者的基線特征存在一定的不平衡，具體而言，單藥組的男性、PS評(píng)分為1（體力狀態(tài)稍差）、MET過(guò)表達(dá)的患者比例稍高。兩組之間的基線ctDNA變異（包括EGFR突變和MET擴(kuò)增）以及常見(jiàn)的共突變（TP53、PIK3CA、RB1等）相似。

圖一 入組患者的基線臨床特征，兩組患者多數(shù)是伴有MET過(guò)表達(dá)

根據(jù)FLOWERS研究方案，分析僅為描述性，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)，因此分析結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的可靠性。截至2024年5月28日，單藥組的客觀緩解率（ORR）為60.9%，最佳中位腫瘤縮小率為-42.2%，而聯(lián)合組的ORR為90.5%，最佳中位腫瘤縮小率為-47.7%。

單藥組的中位PFS為9.3個(gè)月，而聯(lián)合組則為19.6個(gè)月，中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

圖二 單藥組（左）和聯(lián)合組（右）患者的腫瘤變化瀑布圖，可見(jiàn)不論MET過(guò)表達(dá)還是擴(kuò)增均有緩解。

圖三 單藥組（橙色）和聯(lián)合組（藍(lán)色）的PFS曲線

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單藥組耐藥轉(zhuǎn)聯(lián)合治療仍有療效

單藥組有2例患者耐藥進(jìn)展后交叉接受奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療。其中1例患者M(jìn)ET IHC 3+ [95%]，PD-L1表達(dá)為 80%，EGFR 19del突變，NGS檢測(cè)的MET GCN 為3.4（未達(dá)擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)），在單藥奧希替尼治療前四周內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，隨后被證實(shí)為MET過(guò)表達(dá)（100% 3+）。患者后續(xù)接受奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。該患者因ALT升高至3級(jí)（三倍）在3個(gè)月后停止研究的聯(lián)合治療，但在后續(xù)自行服用雙靶點(diǎn)治療后，達(dá)到了11.4個(gè)月的PFS2。

另一例患者M(jìn)ET IHC 3+ [95%]，EGFR 19del突變，PD-L1表達(dá)為 20%，單藥奧希替尼療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（SD，腫瘤-28%），PFS為6.4個(gè)月。該患者接受奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療，并在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)已維持PR超過(guò)1年。

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

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聯(lián)合組不良反應(yīng)更多，注意間質(zhì)性肺病

單藥組中最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）包括腹瀉（56.5%）、皮疹（52.2%）和瘙癢（43.5%），而聯(lián)合治療組報(bào)告的TRAE有皮疹（52.4%）、血小板計(jì)數(shù)降低（52.4%）、腹瀉（42.9%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（42.9%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（42.9%）、甲溝炎（42.9%）和外周水腫（42.9%）。

單藥組中有2例患者（8.7%）報(bào)告了3級(jí)或以上的TRAEs，而聯(lián)合治療組中則有12例患者（57.1%）。單藥組中有1例患者（4.3%）報(bào)告了嚴(yán)重TRAEs，聯(lián)合治療組中則有4例患者（19.0%）。兩個(gè)隊(duì)列均未記錄到致命性TRAEs。聯(lián)合治療組中，有1例患者（4.8%）出現(xiàn)2級(jí)間質(zhì)性肺病，導(dǎo)致永久停用奧希替尼和賽沃替尼；聯(lián)合治療組總共有5例患者（23.8%）永久停用了奧希替尼和/或賽沃替尼。

圖四 安全性匯總

SACHI研究已經(jīng)證實(shí)奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼對(duì)EGFR突變伴有MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌具有顯著療效，同時(shí)奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼已經(jīng)獲批用于伴有MET擴(kuò)增的接受一線EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

不過(guò)目前沒(méi)有MET-TKI獲批用于MET過(guò)表達(dá)，F(xiàn)LOWERS研究則提供了MET-TKI用于MET過(guò)表達(dá)的前瞻性證據(jù)：在精準(zhǔn)篩選的MET過(guò)表達(dá)（≥75%，3+陽(yáng)性）的初治EGFR突變患者中奧希替尼單藥的PFS明顯縮短，而奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼則PFS較長(zhǎng)，此外兩例奧希替尼單藥組患者耐藥后接受奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼依然取得超過(guò)10個(gè)月的PFS，提示聯(lián)合治療也可以作為EGFR-TKI耐藥后的解救治療。

目前正在開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)化的III期SANOVO研究（NCT05009836）以確證奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼一線治療EGFR突變伴MET擴(kuò)增晚期非小細(xì)胞的療效。

對(duì)于MET過(guò)表達(dá)，國(guó)內(nèi)還可以考慮EGFR-TKI+埃萬(wàn)妥單抗（EGFR/MET雙抗）的方案，這個(gè)方案對(duì)MET過(guò)表達(dá)的療效證據(jù)目前只有小樣本的探索性分析，不過(guò)埃萬(wàn)妥單抗相關(guān)研究確定的MET過(guò)表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)較寬松，只需至少25%的細(xì)胞3+MET陽(yáng)性。

EGFR-TKI+埃萬(wàn)妥單抗主要的問(wèn)題是需要去醫(yī)院進(jìn)行注射，而且治療前四周需要預(yù)防性抗凝治療，相對(duì)比較麻煩，此外抗體類大分子藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效仍缺乏足夠的證據(jù)。

總結(jié)，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼對(duì)于EGFR伴MET過(guò)表達(dá)是一個(gè)用藥較方便，對(duì)腦轉(zhuǎn)移也有療效的方案，不過(guò)MET過(guò)表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格，而EGFR-TKI聯(lián)合埃萬(wàn)妥單抗，用藥相對(duì)麻煩，對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效相對(duì)不明確，但是MET過(guò)表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松。

參考文獻(xiàn)

[1]Li, A., Feng, WN., Li, J. et al. Osimertinib with or without savolitinib as first-line treatment for MET-aberrant, EGFR-mutant NSCLC: randomized phase 2 trial (FLOWERS). Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67950-8

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