對于攜帶KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者而言，過去意味著治療選擇有限、預后不佳。KRAS突變長久以來被視為“不可成藥”的靶點。直至近年來，針對KRAS G12C的抑制劑問世，才打破了這一僵局。然而，單藥治療的客觀緩解率（ORR）和應答持久性仍面臨挑戰，尤其是在結直腸癌、胰腺癌等癌種中，耐藥問題突出。

為破解這一難題，科學家們將目光投向了聯合療法。由首藥控股自主研發的SY-5933片（一款高選擇性KRAS G12C抑制劑）聯合CT-707片（一款多靶點FAK抑制劑）的Ib/II期臨床研究，目前正在全國范圍內招募受試者。這項研究旨在評估這一創新雙靶聯合方案的安全性、耐受性及初步療效，為患者帶來新的希望。

KRAS G12C的挑戰與FAK抑制劑的破局潛力

KRAS基因突變是癌癥中最常見的驅動突變之一，在胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌中高發。其中，KRAS G12C特指KRAS基因第12位密碼子的甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）替代，這種突變在非小細胞肺癌中約占14%，在結直腸癌中約占4%，胰腺癌中約占2%。

第一代KRAS G12C抑制劑（如Sotorasib和Adagrasib）的獲批，證明了該靶點的“可成藥性”。然而，臨床數據顯示，單藥療效存在“天花板效應”。在經治的結直腸癌患者中，單藥客觀緩解率不足20%；在胰腺癌中約為21%~33%。更嚴峻的是，絕大多數初始響應的患者會在一年內出現獲得性耐藥，導致疾病再次進展。

耐藥機制復雜多樣，主要包括：

上游信號再激活：如表皮生長因子受體（EGFR）等受體酪氨酸激酶（RTK）的代償性激活，重新啟動了被抑制的MAPK信號通路。

旁路信號激活：如SHP2、PI3K-AKT-mTOR等平行存活通路的激活。

腫瘤微環境（TME）重塑：這是本次聯合療法設計的核心切入點。

聚焦粘著斑激酶：腫瘤微環境中的“幫兇”

粘著斑激酶（FAK）是一種在細胞粘附、遷移和生存中起關鍵作用的非受體酪氨酸激酶。在多種實體瘤中，FAK過度表達與患者不良預后密切相關。近年研究發現，FAK在塑造免疫抑制性腫瘤微環境中扮演了核心角色：

構筑物理屏障：FAK通過促進腫瘤相關成纖維細胞的活化和細胞外基質的沉積，形成致密的纖維化間質，猶如為腫瘤筑起“銅墻鐵壁”，嚴重阻礙了T細胞等免疫細胞及化療藥物的浸潤。

抑制免疫應答：FAK信號可以抑制細胞毒性T細胞的功能，同時促進調節性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞等免疫抑制性細胞的聚集，營造一個讓免疫系統“失明”和“失能”的局部環境。

臨床前研究表明，抑制FAK可以逆轉這種免疫抑制狀態，增加腫瘤內T細胞的浸潤和功能，從而為包括靶向治療、免疫治療在內的多種療法創造更有利的“作戰環境”。這正是將FAK抑制劑CT-707與KRAS G12C抑制劑SY-5933聯用的核心科學假設：后者直接攻擊腫瘤細胞的“發動機”（KRAS信號），前者則負責“拆圍墻”（改善微環境）、掃清障礙，兩者協同可能實現1+1>2的抗腫瘤效果。

精準狙擊與微環境改造的“雙劍合璧”

本次聯合療法試驗的兩款研究藥物均由中國創新藥企首藥控股自主研發，體現了國內在攻克難治靶點上的前沿探索。

SY-5933片：高選擇性KRAS G12C抑制劑

作用機制：作為一種共價抑制劑，SY-5933能精準、不可逆地結合到處于非活性狀態（GDP結合態）的KRAS G12C突變蛋白上，將其“鎖死”，從而阻斷其向下游傳遞促癌生長信號（如MAPK通路），導致腫瘤細胞死亡。

臨床前數據：在非小細胞肺癌、胰腺癌和膀胱癌等多種移植瘤動物模型中，SY-5933均顯示出劑量依賴性的顯著腫瘤抑制效果。GLP毒理研究證實其安全性良好，治療窗口較寬。

CT-707片（康太替尼）：多靶點激酶抑制劑

作用機制：CT-707是一款多靶點激酶抑制劑，其主要靶點包括FAK、ALK、PYK2和IGF1R。通過抑制FAK，它能干擾腫瘤細胞的粘附、遷移，并關鍵性地逆轉腫瘤微環境的免疫抑制狀態，這是本聯合療法的理論基石。

研發進展：CT-707已作為ALK抑制劑，在治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌的關鍵III期臨床試驗中達到主要終點，并向國家藥監局遞交了新藥上市申請（NDA），顯示出其作為抗癌藥物的成藥性和臨床可控的安全性。

聯合用藥的科學邏輯

這項研究基于一個清晰的科學構想：SY-5933直擊腫瘤細胞的生命線（KRAS信號通路），而CT-707則通過抑制FAK來“軟化”堅硬的腫瘤間質，改善藥物滲透，并逆轉局部免疫抑制。這種“內外夾擊”的策略，有望克服單藥治療的原發性和獲得性耐藥，帶來更深層、更持久的疾病控制。

從同類研究數據窺見雙藥聯合的潛力

盡管SY-5933聯合CT-707的臨床數據尚在初步探索階段，但我們可以從作用機制相似的同類聯合療法中，窺見其潛在療效。

KRAS G12C抑制劑聯合療法的成功范式

在結直腸癌治療中，KRAS G12C抑制劑聯合EGFR抗體已成為一個被驗證有效的策略。例如，加科思藥業的Glecirasib聯合西妥昔單抗治療晚期結直腸癌的臨床數據顯示，客觀緩解率高達62.8%，疾病控制率（DCR）達到93%。這遠高于單藥治療約20%的客觀緩解率，強有力地證明了通過聯合用藥阻斷旁路激活，可以極大提升療效。

FAK抑制劑聯合療法的積極信號

FAK抑制劑與各類療物的聯用正在成為研究熱點。多項臨床前及早期臨床研究顯示，FAK抑制劑與化療、靶向藥或免疫檢查點抑制劑聯用，能顯著增強抗腫瘤效果。其核心在于改善腫瘤微環境，這為SY-5933與CT-707的聯合提供了堅實的理論依據。

• 部分納入標準：
• 年齡18~75周歲（含），男女不限；
• 經組織學或細胞學確認（需提供病理報告） 的局部晚期或轉移性實體瘤患者；
• 攜帶KRAS (G12C)突變；
• 既往未使用過KRAS (G12C)抑制劑；
• 器官功能水平良好；
• 沒有其他本研究要求排除的基礎疾病
• 至少有一個符合RECIST 1.1標準的可測量病灶；
• ECOG評分0~1分；

需要準備和提交的資料包括：病理報告、基因檢測報告、入院記錄、出院小結、CT/MRI檢查、血常規、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報告等，患者可以通過無癌家園醫學部（400-626-9916）了解詳情，或者進行申請。

這項臨床研究不僅代表著中國在攻克“不可成藥”靶點前沿的科學探索，也為標準治療進展后的KRAS G12C突變患者提供了一個重要的潛在治療選擇。我們誠摯邀請符合條件的患者與研究中心聯系，通過嚴謹科學的評估，共同探尋新的治療可能性。您的參與不僅可能為自己打開一扇希望之窗，也將為未來更多患者積累寶貴的醫學證據，助力精準抗癌事業的發展。

本文為無癌家園原創