作者：seacat

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埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼一線治療生存期超4年

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼是EGFR突變非小細(xì)胞肺癌非常重要的一線治療方案，這個(gè)方案結(jié)合了單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)針對(duì)EGFR和MET兩大耐藥通路，顯著延長了患者的總生存期。

MARIPOSA研究顯示4年總生存率，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組和奧希替尼組分別 56% vs 44%，預(yù)計(jì)埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的中位總生存期相比奧希替尼組延長1年以上，意味著埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的中位總生存期將超過4年！目前該聯(lián)合治療方案已經(jīng)在國內(nèi)獲批，不少患者已經(jīng)用上了。

圖片來源：包圖網(wǎng)

很多正在接受埃萬妥單抗 + 蘭澤替尼治療的患者都會(huì)聽醫(yī)生說一句話：

“前4個(gè)月可能需要同時(shí)服用抗凝藥。”

很多人不理解：

• 為什么要抗凝？
• 抗凝是不是很危險(xiǎn)？
• 會(huì)不會(huì)出血？

真實(shí)世界中確實(shí)發(fā)生過嚴(yán)重消化道出血的病例。

今天我們把原因講清楚，也把真實(shí)發(fā)生的過程講給大家聽，目的是為了大家更好預(yù)防和應(yīng)對(duì)埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，清晰地理解不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)后也就不會(huì)盲目懼怕不良反應(yīng)而導(dǎo)致放棄這個(gè)更好的治療方案。

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埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼為什么要伴隨抗凝治療？

在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療時(shí)早期靜脈血栓發(fā)生率偏高，而大多數(shù)血栓發(fā)生在前4個(gè)月。

血栓可能導(dǎo)致：

• 下肢深靜脈血栓
• 肺栓塞
• 嚴(yán)重者危及生命

因此臨床上很多會(huì)在治療早期給予預(yù)防性抗凝，常用藥物為阿哌沙班等口服藥物，抗凝治療通常持續(xù)約4個(gè)月。抗凝的目的，是為了防止血栓發(fā)生。但問題在于抗凝會(huì)降低血液凝固能力，如果此時(shí)身體某處發(fā)生潰瘍，就可能更容易出血。

圖一 埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼需要在前期伴隨抗凝治療4個(gè)月以降低靜脈血栓（VTE）風(fēng)險(xiǎn)

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真實(shí)病例：

出血是怎樣一步步發(fā)生的？

一項(xiàng)日本的真實(shí)世界研究顯示25例患者接受埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療，其中有2例患者發(fā)生了嚴(yán)重消化道出血，1人死亡！

她們有共同軌跡：

• 治療早期白蛋白下降
• 出現(xiàn)水腫
• 胃腸道黏膜水腫
• 多發(fā)潰瘍
• 抗凝背景下大出血

詳細(xì)病例如下：

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病例一：從“食欲不好”到53天后去世

78歲女性，EGFR L858R突變肺腺癌，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼為二線治療。患者有輕度吸煙史，并服用阿哌沙班進(jìn)行抗凝治療。基線凝血功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，且既往無胃腸道潰瘍病史。

聯(lián)合治療第14天

出現(xiàn)2級(jí)低白蛋白血癥。

可能只是覺得：

• 沒胃口
• 有點(diǎn)腫
• 比以前更疲勞

第36天

低白蛋白血癥進(jìn)一步惡化到3級(jí)。
食欲明顯下降。
醫(yī)生停止了聯(lián)合治療。

但當(dāng)時(shí)還沒有出血。

第50天

患者突然發(fā)生：

大量嘔血！
黑便！

緊急送ICU。

CT顯示胃腸道廣泛水腫。胃鏡看到多發(fā)十二指腸潰瘍正在滲血。盡管輸血、補(bǔ)白蛋白、止血治療，仍未能控制出血。第53天因失血性休克去世。

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病例二：8次輸血才搶救回來

48歲女性，EGFR L858R突變型肺腺癌，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼為五線治療。患者既往無吸煙史，也無其他合并癥，并服用阿哌沙班預(yù)防靜脈血栓形成。

聯(lián)合治療第22天

患者出現(xiàn)外周水腫和低白蛋白血癥。
醫(yī)生停埃萬妥單抗，僅保留蘭澤替尼。

第36天

患者突然大量黑便、意識(shí)模糊。

入院時(shí)低白蛋白血癥為3級(jí)，盡管存在活動(dòng)性胃腸道出血，貧血僅為1級(jí)。但第二天貧血迅速加重至3級(jí)。增強(qiáng)CT顯示胃腸道水腫性增厚。上消化道內(nèi)鏡檢查顯示彌漫性黏膜水腫和多發(fā)性潰瘍；但由于患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，未行結(jié)腸鏡檢查。患者住院期間：

• 隔日輸4單位濃縮紅細(xì)胞
• 共輸血8次
• 同時(shí)補(bǔ)充白蛋白

第58天出血逐漸停止，最終保住生命。

出血背后的機(jī)制

研究者推測(cè)埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼導(dǎo)致胃腸道出血的可能機(jī)制：

① 藥物增加血管通透性

→ 外周水腫
→ 蛋白丟失
→ 白蛋白下降

② 白蛋白下降后

→ 胃腸黏膜水腫
→ 黏膜變脆
→ 形成潰瘍

③ 抗凝藥疊加

→ 潰瘍更容易大量出血
→ 止血更困難

這三步疊加，就可能出現(xiàn)嚴(yán)重出血。

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埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療期間哪些信號(hào)一定要重視？

聯(lián)合治療前2個(gè)月尤其關(guān)鍵。

如果出現(xiàn)：

• 白蛋白持續(xù)下降
• 水腫加重
• 食欲明顯變差
• 腹部不適

圖片來源：包圖網(wǎng)

一定主動(dòng)告訴醫(yī)生。

如果出現(xiàn)：

• 黑便
• 嘔血
• 頭暈
• 突然乏力
• 心慌
• 意識(shí)改變

立即就醫(yī)。不要觀察，不要等待。

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患者和家屬可以主動(dòng)做什么？

1. 按醫(yī)囑定期復(fù)查血液
2. 關(guān)注白蛋白數(shù)值變化
3. 記錄體重和水腫情況
4. 不自行服用止痛藥（如布洛芬）
5. 不自行停抗凝藥

抗凝不是錯(cuò)誤。抗凝是為了防血栓。

關(guān)鍵是：

在抗凝期間更要警惕出血信號(hào)。

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總結(jié)

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療的前4個(gè)月，是血栓高風(fēng)險(xiǎn)期也是出血風(fēng)險(xiǎn)窗口期。大多數(shù)患者可以安全度過這4個(gè)月，真正危險(xiǎn)的是出現(xiàn)早期信號(hào)卻沒有重視。不能因?yàn)榇嬖谥委燂L(fēng)險(xiǎn)而“害怕治療”，而是“理解風(fēng)險(xiǎn)，提前監(jiān)測(cè)，主動(dòng)管理”。

參考文獻(xiàn)

Hashimoto, Kosuke et al. Real-world occurrence of severe gastrointestinal bleeding in patients receiving amivantamab plus lazertinib: A two-case series among 25 consecutive cases. Lung Cancer, Volume 213, 108947

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