Science子刊：安徽醫科大學揪出精子“隱形殺手”！

環境因素應激誘導的男性不育已成為一項重大公共衛生問題。精子活力是成功受孕的關鍵。然而，環境應激導致精子活力下降的免疫學機制尚不明確。

2026年2月27日，安徽醫科大學王華獨立通訊在Science Advances在線發表題為“Epididymal macrophage senescence contributes to sperm motility decrease upon environmental stress”的研究論文。該研究發現，鉛、鎘和汞這三種典型環境應激源是導致精子活力下降的關鍵重金屬。作者揭示，環境應激可誘導附睪巨噬細胞衰老，而清除上述細胞能顯著緩解環境應激所致的精子活力下降。

體內與體外實驗進一步證明，環境應激通過下調Foxo3表達誘導巨噬細胞衰老。機制上，環境應激可提高附睪Foxo3基因的N6-甲基腺苷修飾水平，并抑制FTO蛋白活性。體外過表達Fto基因或體內補充S-腺苷同型半胱氨酸均可緩解環境應激誘導的巨噬細胞衰老。綜上，這些結果表明附睪巨噬細胞衰老是環境應激下精子活力下降的重要原因。清除衰老的附睪巨噬細胞將為預防男性不育提供一種全新的策略。

全球約有六分之一的人口受不孕癥影響，其中男性因素約占30%。一項來自中國的研究顯示，超過50%的男性不育癥由弱精子癥引起。研究發現，近年來與弱精子癥相關的男性不育疾病負擔持續上升。環境因素是導致精子活力下降的主要因素之一。重金屬是典型的環境應激源。隨著經濟社會的快速發展，環境重金屬污染已成為全球性問題。來自電子廢棄物等來源的重金屬污染物難以生物降解，可在環境中長期累積，從而破壞水生和陸地環境的生態平衡。據估計，全球鎘（Cd）等重金屬的年排放量高達100萬噸，汞（Hg）的年排放量約為1500噸。人類在環境中常面臨多種重金屬的聯合暴露。近年來的動物研究初步發現，鎘與鉛（Pb）、鎘與銅（Cu）等重金屬聯合暴露可降低精子活力，但損害精子活力的關鍵重金屬仍存在爭議。聯合重金屬暴露影響精子活力的機制尚不清楚。

附睪內存在獨特的免疫微環境，以確保精子的正常成熟。精子耐受與免疫防御之間的微妙平衡保護精子免受應激源的影響，而附睪免疫微環境的破壞是男性不育的重要原因。附睪免疫微環境紊亂的特征包括免疫細胞亞群失衡和促炎細胞因子釋放。值得注意的是，炎癥和免疫微環境紊亂也是免疫衰老的重要特征。此外，衰老的免疫細胞會產生促炎性的衰老相關分泌表型（SASPs），從而加劇炎癥。環境應激已被證實是免疫衰老的常見誘因。先前研究發現，環境應激可通過激活免疫失衡誘導附睪炎癥并損害生殖能力。單核吞噬細胞（MPs）是附睪中最關鍵的免疫細胞亞群。其中，在炎癥過程中釋放促炎細胞因子的巨噬細胞是促進附睪微環境紊亂的主要因素。綜上所述，作者推測環境應激可能通過誘導附睪巨噬細胞衰老并釋放促炎細胞因子，從而導致精子活力下降。

補充SAH可減輕環境應激誘導的附睪巨噬細胞衰老（圖片源自Science Advances）

表觀遺傳改變是衰老的重要原因之一。N6-甲基腺苷（m6A）修飾是真核生物中最常見的mRNA修飾，是一種重要的表觀遺傳調控機制。m6A修飾由去甲基化酶（ALKBH5和FTO）和甲基化酶（METTL3和METTL4）催化，可調控轉錄本的穩定性、降解和翻譯。m6A已被證實可調控細胞衰老，例如先前研究發現抑制去甲基化酶會促進細胞衰老。本課題組先前研究發現，環境應激可升高睪丸中的m6A水平。作者假設環境應激可能通過m6A修飾誘導附睪巨噬細胞衰老。

在本研究中，作者通過橫斷面研究篩選出可損害精子活力的關鍵重金屬。隨后，作者利用關鍵重金屬混合物構建了精子活力下降小鼠模型，并通過清除衰老的附睪巨噬細胞，明確了衰老巨噬細胞在環境應激誘導精子活力下降中的作用。進一步，作者通過體內補充S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）以及體外過表達Fto的實驗，驗證了m6A修飾機制在環境應激誘導巨噬細胞衰老中的作用。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3591