現(xiàn)在，自免領(lǐng)域的圣杯是無(wú)藥緩解drug-free remission。核心理念非常清晰——通過(guò)，實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的reset。目前全球范圍內(nèi)有多達(dá)十分之一的成年人受到自免疾病困擾。對(duì)于這樣一個(gè)龐大的市場(chǎng)，各大MNC都在瘋狂押寶最安全、最高效的B細(xì)胞清除技術(shù)。

而在目前的戰(zhàn)場(chǎng)上，最吸金、最受關(guān)注的兩個(gè)明星賽道就是：體內(nèi)CAR-T與T細(xì)胞結(jié)合器。今天胖貓想和大家深度拆解一下：這場(chǎng)路線之爭(zhēng)，到底誰(shuí)會(huì)笑到最后？

圖注：TCE&體內(nèi)CAR-T 合作事件

1、標(biāo)桿在前：自體CAR-T珠玉在前

在我們探討In vivo CAR-T和TCE之前，必須先向自體CAR-T致敬。

德國(guó)Georg Schett團(tuán)隊(duì)在非腫瘤領(lǐng)域的自體CAR-T應(yīng)用中證明了其有效性。與抗體藥物通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散分布不同，CAR-T細(xì)胞可以在體內(nèi)增殖，并主動(dòng)遷移至更廣泛的組織中觸及B細(xì)胞。這種廣度和深度的B細(xì)胞清除，為新生的非致病B細(xì)胞留出了空間，從而實(shí)現(xiàn)免疫重啟。

盡管療效驚人，但其繁瑣的制備過(guò)程、長(zhǎng)期的清淋預(yù)處理要求以及高昂的成本，嚴(yán)重限制了其在需要社區(qū)管理的慢性自免疾病中的可及性。此外，細(xì)胞因子釋放綜合征CRS等常見(jiàn)的副作用，也讓風(fēng)濕免疫科醫(yī)生望而卻步（心中OS：至于么）。

因此，尋找更安全、更便捷的替代方案，成為了各家大廠的當(dāng)務(wù)之急。

路線一：TCE——腫瘤黑馬變自免大熱門(mén)

面對(duì)CAR-T細(xì)胞帶來(lái)的安全性和便利性挑戰(zhàn)，許多開(kāi)發(fā)者轉(zhuǎn)向了TCE。對(duì)于很多堅(jiān)定的信徒來(lái)說(shuō)，才是最穩(wěn)妥、最可放大的B細(xì)胞清除途徑。TCE具備皮下給藥的便利性，并且可以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

圖注：TCE管線進(jìn)展

德國(guó)FAU Erlangen團(tuán)隊(duì)使用強(qiáng)生靶向CD3×BCMA的TCE抗體治療了難治性自免患者。隨訪15個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，十分之六的患者實(shí)現(xiàn)了無(wú)藥緩解。更重要的是，盡管有8名患者出現(xiàn)了CRS，但都是輕微的1級(jí)或2級(jí)，僅需單劑托珠單抗即可解決。

同時(shí)也資本市場(chǎng)的狂歡，Candid Therapeutics在2024年底攜3.7億美元資金和兩款從中國(guó)引進(jìn)的TCE抗體高調(diào)亮相。Cullinan Therapeutics也籌集了2.4億美元，從腫瘤全面轉(zhuǎn)型自免。

但是TCE真的能做到像CAR-T那樣的一勞永逸嗎？其實(shí)很難。早期的臨床證據(jù)表明，它仍需要類(lèi)似腫瘤治療的劑量。單次給藥可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)持久的免疫重置。它依然需要摸索最佳的劑量和給藥周期。

路線二：體內(nèi)CAR-T

如果體外改造太貴太難，那就在體內(nèi)直接改造T細(xì)胞。體內(nèi)CAR-T被視作兼具了細(xì)胞療法變革力量與現(xiàn)貨型生物制劑可及性與可擴(kuò)展性的終極解決方案。這也是為何大廠瘋狂砸錢(qián)的原因。

Capstan、Orbital和Orna Therapeutics使用LNP遞送編碼CAR的RNA。這避免了清淋化療和長(zhǎng)期住院，不僅降低了永久性基因組整合的風(fēng)險(xiǎn)，還具備更低的免疫原性，便于重復(fù)給藥。成本方面，體內(nèi)CAR-T可能比體外CAR-T低50倍。

中國(guó)的虹信生物在2025年9月公布了首個(gè)基于mRNA-LNP的體內(nèi)CAR-T臨床數(shù)據(jù)。5名難治性SLE患者在無(wú)清淋預(yù)處理的情況下，接受了CD19 CAR編碼mRNA的輸注。

結(jié)果顯示，所有患者的近乎完全的B細(xì)胞清除僅持續(xù)了7-10天。患者經(jīng)歷了2級(jí)及以下的相對(duì)輕微CRS副作用。盡管概念驗(yàn)證成功，但Schett教授指出，這種較短的清除期可能意味著B(niǎo)細(xì)胞未能被徹底清除，也就不一定能實(shí)現(xiàn)免疫重啟。

體內(nèi)給藥導(dǎo)致轉(zhuǎn)染效率和劑量難以預(yù)測(cè)，盲目加大劑量又可能帶來(lái)LNP毒性或更嚴(yán)重的CRS。體內(nèi)CAR-T在自免領(lǐng)域的安全性，還需要更多的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)打磨。

4、未來(lái)不會(huì)只有一種贏家形態(tài)

說(shuō)到底，這場(chǎng)關(guān)于誰(shuí)能笑到最后的爭(zhēng)奪戰(zhàn)，本質(zhì)上不是技術(shù)的排他，而是對(duì)醫(yī)療可及性與清除深度權(quán)衡后的市場(chǎng)重塑。

在胖貓看來(lái)，未來(lái)的自免賽道絕不會(huì)是單英雄敘事，而更像是一場(chǎng)分兵作戰(zhàn)。

那些最難啃的“硬骨頭”——也就是重度或難治性患者，大概率會(huì)留給CAR-T（無(wú)論是自體還是成熟后的體內(nèi)版本）。畢竟，那種無(wú)與倫比的深層組織滲透和一針重啟的震撼力，依然是目前最有力的兜底防線。

而針對(duì)數(shù)量更龐大的輕中度人群，TCE甚至迭代后的單抗，憑借其便利性和更溫和的安全性，極有可能吞掉大部分的市場(chǎng)份額。

當(dāng)然，咱們也別在這兩條路上鎖死了。賽諾菲豪擲17億美金押注Dren Bio的MCE髓系細(xì)胞結(jié)合器，其實(shí)給行業(yè)提了個(gè)醒，除了調(diào)動(dòng)T細(xì)胞，利用巨噬細(xì)胞這種天然清道夫去溫和地吞噬B細(xì)胞，繞開(kāi)惱人的CRS風(fēng)暴，或許是一條更聰明的超車(chē)路徑。

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