聯合靶向！武漢大學中南醫院/復旦大學附屬腫瘤醫院：可臨床轉化的結直腸癌治療策略

近日，武漢大學中南醫院/復旦大學附屬腫瘤醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“ETV4 Promotes Colorectal Cancer Progression by Reprogramming Asparagine Metabolism to Remodel the Stromal Microenvironment”，本研究確定ETV4是致癌信號傳導、代謝和基質重塑的中心整合因子。在結直腸癌細胞中，肝細胞生長因子（HGF）/MET 信號通過 ERK1/2–p65 通路誘導 ETV4。反過來，ETV4 直接激活 MET 和天冬酰胺合成酶（ASNS），形成一個正反饋回路，放大 MET 信號并提高細胞內天冬酰胺（Asn）水平。而且，研究表明聯合抑制 HGF/MET 信號傳導和 Asn 代謝比單獨使用任何一種療法都具有更強的抗腫瘤活性。這些數據共同勾勒出一條 HGF/MET → ETV4 → MET/ASNS → 天冬酰胺 → iCAFs 和 iCAF 樣 HSCs → HGF 通路，該通路將信號放大、代謝重編程和微環境調節聯系起來，并為晚期結直腸癌中聯合靶向 HGF/MET 和天冬酰胺通路的治療策略提供了理論依據。

結直腸癌轉移：腫瘤微環境與CAFs的“生態作用”

01

結直腸癌（CRC）患者死亡的主要原因是癌細胞向遠處器官轉移，尤其是肝臟。轉移性進展并非僅僅由腫瘤內在特性驅動，而是取決于癌細胞與腫瘤微環境（TME）之間的動態相互作用。越來越多的證據支持一種基于生態系統的模型，其中包括癌相關成纖維細胞（CAFs）在內的基質成分會影響轉移性定植。在肝臟中，源自肝星狀細胞（HSCs）的 CAFs 與促轉移性微環境的形成有關，部分原因是其分泌的生長因子和炎癥介質能夠支持腫瘤細胞的播種和擴增。

聯合靶向HGF/MET信號和天冬氨酸代謝抑制結直腸癌生長和轉移

02

研究人員首先評估了該軸在人類結直腸癌（CRC）組織中的臨床相關性。組織微陣列（TMA）的免疫組化染色顯示，與相鄰正常組織相比，腫瘤中 ASNS 和 MET 顯著上調。此外，ETV4 的表達與 ASNS 和 MET 的表達之間存在顯著的正相關。一致地，在 ETV4 高表達的 CRC 組織中，腫瘤內的天冬酰胺（Asn）水平顯著升高。

這些發現通過使用 ETV4 表達被人為操控的結直腸癌細胞的異種移植模型得到了驗證，在該模型中，HCT116 細胞中 ETV4 敲低降低了 ASNS 和 MET 蛋白水平，而 DLD-1 細胞中 ETV4 過表達則提高了它們的表達水平。臨床病理分析顯示，ASNS 表達水平較高與遠處轉移（M1 期，p = 0.034）相關，而 MET 表達水平較高則顯示出與 M1 期相關性增強的明顯趨勢（p = 0.071）。與它們在腫瘤進展中的作用一致，單細胞數據證實 ASNS 和 MET 主要由惡性上皮細胞表達。

基于這一原理，研究人員在體內評估了一種雙靶向策略。在使用過表達 ETV4 的 DLD-1 細胞的皮下異種移植模型中，抗 MET 抗體奧那妥組單抗與天冬酰胺酶聯合治療顯著抑制了腫瘤生長，其效果優于任何單一療法。在肝轉移模型中，聯合治療顯著減少了肝轉移結節的數量，并降低了肝重與體重的比值。總之，這些結果表明，同時靶向 HGF/MET 和天冬酰胺代謝途徑是一種有效的治療策略，可破壞腫瘤內在生長信號和轉移微環境，為晚期結直腸癌的治療提供了有前景的方法。

奧那單抗聯合甲硫氨酸阻斷及天冬酰胺（Asn）剝奪可抑制體內結直腸癌（CRC）的生長和轉移

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516557

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