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南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院團隊最新研究成果為難治性gMG殘留眼肌癥狀的治療添新證！

難治性全身型重癥肌無力（gMG）常面臨常規(guī)免疫治療療效有限、藥物不耐受、病情反復等困境，難以達到治療目標。臨床中約5%的gMG患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑等常規(guī)治療后，仍殘留眼部癥狀；且在中國MG患者中，97.5%存在激素相關不良反應，其中病程長、激素日劑量超5mg為獨立危險因素，這也限制了傳統(tǒng)治療的長期應用[1]。

補體C5抑制劑依庫珠單抗可通過阻斷C5裂解來抑制補體終末通路激活，從而減少神經(jīng)肌肉接頭損傷，在乙酰膽堿受體 (AChR）抗體陽性難治性gMG中療效明確，但其針對AChR抗體陽性難治性gMG患者殘余眼肌癥狀的療效尚未被系統(tǒng)驗證[1]。針對這一未滿足的臨床需求，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院牛琦教授團隊發(fā)表于在Muscle & Nerve上發(fā)表的一項病例系列研究，聚焦5例AChR抗體陽性難治性gMG殘留眼肌癥狀的患者，系統(tǒng)評估了依庫珠單抗治療12周的臨床療效與結(jié)局，為該類患者的臨床治療提供了重要的中國本土循證依據(jù)。本文將對該研究核心內(nèi)容與臨床價值展開深度解讀。

研究設計

該研究為單中心回顧性病例系列研究，入組患者需符合以下標準[1]：

• 依據(jù)《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2020版）》確診MG，主要肌無力必須累及眼肌，表現(xiàn)為上瞼下垂和/或復視以眼部癥狀為主要表現(xiàn)（僅累及眼肌的患者被歸類為眼肌型肌無力，既往或當前有gMG診斷但主要關注眼部癥狀的患者被歸類為眼部癥狀為主的gMG）；

• 血清AChR抗體陽性；

• 符合難治性患者定義：經(jīng)至少12個月標準治療（膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合至少一種免疫調(diào)節(jié)劑）后重癥肌無力日常生活活動量表（MG-ADL）評分仍≥5分，或因不良反應無法耐受治療。

最終納入5例成人患者，均為早發(fā)型（發(fā)病年齡<50歲，含3例青少年起病），多數(shù)患者病程較長（4名患者病程＞18年），其中4例曾出現(xiàn)全身肌無力表現(xiàn)，3例除常規(guī)治療外曾接受新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑治療（無應答），且均存在難治性上瞼下垂和/或復視[1-2]。

研究采用依庫珠單抗標準化治療方案：誘導期900mg每周1次，連續(xù)4周；維持期1200mg每2周1次，同時保留基線免疫抑制治療，在開始依庫珠單抗之前以及開始治療后1、4和12周進行臨床評估。臨床評估采用眼部重癥肌無力定量評分表（Ocular-QMG）、重癥肌無力綜合評分（MGC）、MG-ADL（在該特定的患者群體中，這些總分變化主要是由眼部癥狀變化引起）；最小癥狀表達（MSE）被定義為評估時MG-ADL≤1分；同時檢測治療前后血清AChR抗體滴度。因樣本量較小（n=5），研究采用描述性統(tǒng)計進行數(shù)據(jù)呈現(xiàn)[1]。

研究結(jié)果

針對眼肌殘留癥狀，1周快速起效并助力達到MSE

所有患者在接受依庫珠單抗治療后1周內(nèi)即出現(xiàn)眼部癥狀的改善，大多數(shù)患者上瞼下垂和復視癥狀均有緩解。治療4周后，3例患者眼功能恢復正常，4例患者達到MGC≤2分、MG-ADL≤2分；隨訪至12周時，4例患者維持穩(wěn)定的癥狀控制，3例達到MSE[1]。

從量化評分來看，基線時MG-ADL、MGC中位評分分別為6分、7分，提示患者均存在全身癥狀，Ocular-QMG中位評分7分，12周時MG-ADL、MGC、Ocular-QMG中位評分均降至2分，復視和上瞼下垂的亞項評分也均從基線2~3分降至0~2分。值得注意的是，4號患者在治療4周后停藥，停藥2周后上瞼下垂略有加重，但癥狀仍優(yōu)于治療前，且后續(xù)趨于穩(wěn)定[1]。

表1：5例患者治療反應的定量評估

圖1：依庫珠單抗治療后12周內(nèi)患者各評分變化

治療前后AChR抗體滴度無顯著變化，療效獨立于抗體水平

研究檢測了5例患者治療前和12周后的血清AChR抗體滴度，基線中位滴度為4.09nmol/L（0.55~27.13nmol/L），12周時為3.19nmol/L（0.25~27.61nmol/L），無顯著性變化[1]。這一結(jié)果提示，依庫珠單抗對難治性gMG殘留眼肌癥狀患者的治療效果不依賴于AChR抗體滴度的降低，其作用機制核心為抑制補體終末通路的激活，而非直接清除抗體。

安全性良好，無嚴重不良事件及腦膜炎球菌感染

12周隨訪期間，所有患者的血常規(guī)、C反應蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)等實驗室指標均無異常，未發(fā)生腦膜炎球菌感染，僅出現(xiàn)2例輕度不良事件：1例既往高血壓患者出現(xiàn)血壓升高，經(jīng)調(diào)整降壓藥物后控制；1例患者出現(xiàn)上呼吸道感染伴頭痛，經(jīng)對癥治療后緩解。該結(jié)果與依庫珠單抗已知安全譜一致，證實了其在難治性gMG殘留眼肌癥狀患者中的安全性[1]。

研究結(jié)論

在AChR抗體陽性難治性gMG殘留眼肌癥狀患者中，補體C5抑制劑依庫珠單抗可實現(xiàn)1周快速起效，且12周療效穩(wěn)定持久，與抗體滴度無關，同時擁有良好的安全性[1]。

分析與總結(jié)

目前臨床對MG患者的眼肌癥狀呈現(xiàn)出更早、更主動管理的趨勢，研究表明，眼外肌細胞表面缺乏足夠多的補體調(diào)節(jié)蛋白，這意味著它在應對補體激活時，防御能力可能相對較弱，更容易受到損傷，這可能也是MG常首先累及眼外肌的原因之一[3-4]。依庫珠單抗作為補體C5抑制劑，REGAIN研究的開放標簽擴展研究顯示，在難治性AChR抗體陽性gMG患者中，依庫珠單抗治療后患者眼肌相關癥狀1周可出現(xiàn)改善，且能持續(xù)至治療130周。其中，眼肌相關MG-ADL評分在治療1周即出現(xiàn)顯著改善，峰值改善在治療16周實現(xiàn)；QMG眼肌領域評分同樣于治療1周快速起效，峰值改善于治療26周達成[5]。

此前就有病例報告顯示，一名對吡斯的明、嗎替麥考酚酯（MMF）、潑尼松、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換均無效、伴不完全性眼肌麻痹的AChR抗體陽性難治性gMG患者，經(jīng)依庫珠單抗治療后，眼外肌無力和全身肌無力癥狀均得到顯著改善，提示依庫珠單抗對AChR抗體陽性難治性gMG患者的眼部肌群和其他肌群肌無力改善都具有重要價值[6]。

本研究則進一步為補體通路靶向治療AChR抗體陽性難治性gMG患者的殘余眼肌癥狀提供了臨床佐證。但該研究為單中心小樣本回顧性病例系列，入組患者均為早發(fā)型且多為長病程，可能無法適用于晚發(fā)型、新發(fā)疾病等其他類型患者。未來亟需開展大樣本多中心隨機對照試驗，延長隨訪時間、納入多樣化研究人群，并開展頭對頭研究，進一步明確其長期療效、安全風險與更優(yōu)臨床應用路徑。

專家簡介

牛琦 教授

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

• 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院罕見病醫(yī)學科主任，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師
  

• 中華醫(yī)學會罕見病學分會委員
  

• 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會ALS協(xié)作組委員
  

參考文獻：

[1]Shi S, Zhang Y, Yang W, et al. Safety and Effectiveness of Eculizumab in Patients With Refractory Ocular or Ocular-Predominant Myasthenia Gravis: A Case Series. Muscle Nerve. 2026 Feb 25.

[2] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組. 中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2025,58(7):721-741.

[3]Kaminski HJ, Li Z, Richmonds C, Lin F, Medof ME. Complement regulators in extraocular muscle and experimental autoimmune myasthenia gravis. Exp Neurol. 2004;189(2):333-342.

[4]Soltys J, Gong B, Kaminski HJ, et al. Extraocular muscle susceptibility to myasthenia gravis: unique immunological environment?. Ann N Y Acad Sci. 2008;1132:220-224.

[5]Mantegazza R, O'Brien FL, Yountz M, et al. Consistent improvement with eculizumab across muscle groups in myasthenia gravis. Ann Clin Transl Neurol. 2020 Aug;7(8):1327-1339.

[6]Weidmayer SL, Gallagher G. Refractory generalized myasthenia gravis with myasthenic incomplete ophthalmoplegia successfully treated with eculizumab. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023 Sep 7;32:101925.

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