小腦對運(yùn)動協(xié)調(diào)、學(xué)習(xí)及認(rèn)知過程至關(guān)重要，其發(fā)育依賴顆粒神經(jīng)前體細(xì)胞（granule cell progenitors, GCP）有序的增殖、分化、遷移和成熟，以及與浦肯野細(xì)胞和Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用【1】。這些過程一旦受擾，可導(dǎo)致顯著的結(jié)構(gòu)和功能異常，臨床上可表現(xiàn)為多種神經(jīng)發(fā)育障礙【2】。進(jìn)行性腦病伴水腫、癲癇節(jié)律紊亂及視神經(jīng)萎縮（PEHO綜合征）是一類以嬰兒期起病、進(jìn)行性小腦萎縮并伴嚴(yán)重神經(jīng)功能缺陷為特征的重度神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病【3】。近年來遺傳學(xué)研究表明，ZNHIT3基因變異是其重要致病因素之一【4，5】，但ZNHIT3在哺乳動物小腦發(fā)育中的具體作用及其缺失如何驅(qū)動進(jìn)行性小腦萎縮仍缺乏機(jī)制性闡明，也限制了針對性干預(yù)策略的提出與驗(yàn)證。

近日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心周文浩、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院林伊鳳團(tuán)隊(duì)在Cell Death & Differentiation發(fā)表研究論文Znhit3regulates p53/p21signaling and governs cerebellar granule cell development。該研究揭示了ZNHIT3是調(diào)控小腦發(fā)育與神經(jīng)環(huán)路形成的關(guān)鍵因子，闡明其缺失可擾亂rRNA加工、誘發(fā)核仁應(yīng)激并激活p53/p21通路，從而導(dǎo)致進(jìn)行性小腦萎縮和運(yùn)動功能障礙，為PEHO綜合征的發(fā)病機(jī)制提供重要認(rèn)識。

該研究發(fā)現(xiàn)，ZNHIT3的時(shí)空表達(dá)模式與顆粒細(xì)胞譜系的關(guān)鍵發(fā)育過程相吻合，GCP中特異性敲除Znhit3基因可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)進(jìn)行性小腦萎縮和運(yùn)動功能障礙，與臨床PEHO患者癥狀相似。細(xì)胞學(xué)分析顯示，ZNHIT3缺失打破GCPs增殖與存活的平衡，促使其過早退出細(xì)胞周期，無法按序徑向遷移，滯留在分子層。這一系列GCP自主性缺陷繼發(fā)浦肯野細(xì)胞排列紊亂、樹突復(fù)雜性降低、突觸連接異常，從而破壞了小腦分層結(jié)構(gòu)和環(huán)路建立。

通過不同發(fā)育階段的RNA-seq聯(lián)合分析，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)描繪了轉(zhuǎn)錄程序的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)ZNHIT3缺失通過重塑GCP在不同發(fā)育階段的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄模塊，擾動凋亡、分化、遷移與成熟過程，其中p53/p21信號軸可能是連接這些異常的核心樞紐。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲低ZNHIT3干擾rRNA加工進(jìn)程，誘發(fā)核仁應(yīng)激，進(jìn)而招募更多p53蛋白至CDKN1A啟動子區(qū)域，最終導(dǎo)致p53/p21通路異常激活。

進(jìn)一步使用遺傳學(xué)或藥理學(xué)手段，構(gòu)建Znhit3/p53、Znhit3/p21雙敲除小鼠，或利用PFT-α抑制p53轉(zhuǎn)錄活性，可減少Znhit3敲除小鼠中GCPs丟失，恢復(fù)增殖、分化、遷移進(jìn)程，重塑突觸連接，進(jìn)而挽救小腦萎縮表型。

綜上，該研究系統(tǒng)闡明了ZNHIT3變異所致PEHO相關(guān)小腦萎縮的細(xì)胞學(xué)表型，確立ZNHIT3作為調(diào)控小腦發(fā)育的關(guān)鍵因子，證明藥理學(xué)或遺傳學(xué)方法抑制p53/p21信號軸可作為PEHO綜合征潛在的治療靶點(diǎn)與干預(yù)策略。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院陳方冰博士為本文第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院/廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心周文浩教授、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院林伊鳳研究員為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01707-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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