千人基因組：中國科學家為人類基因組地圖補上13%的"盲區"

二十年前，當人類基因組計劃最終完成時，中國科學家只承擔了其中1%的測序任務。那時候，我們用的是別人造好的工具，走的是別人探過的路，在生命科學的"登月工程"里，我們更像是一個搭車的乘客。

而昨晚，西湖大學楊劍教授團隊在國際頂尖期刊《Nature》發表的最新研究，標志著中國科學家在人類基因組研究領域完成了從"跟跑"到"領跑"的跨越。

這一次，我們100%獨立完成了一項里程碑式的研究。

一張"千瘡百孔"的標準地圖

人類基因組，這本由30億個堿基對寫成的生命之書，自2003年以來一直依賴著一張"標準地圖"——參考基因組GRCh38。

但問題在于，這張地圖本質上是基于歐洲白人樣本構建的"單人地圖"。它就像一張老舊的導航圖，主干道還算清晰，但無數小巷、岔路和新建街區都是一片空白。更麻煩的是，當你拿著這張地圖去導航亞洲人的基因組時，會發現大量"道路對不上號"。

這種偏差直接影響了疾病診斷的準確性。許多東亞人群特有的遺傳變異被系統性地遺漏或誤判，導致罕見遺傳病的診斷困難重重，精準醫療更是無從談起。

"泛基因組"的概念應運而生。它不再是一張單人的地圖，而是一個群體中所有基因組序列的集合，包含該群體存在的全部遺傳變異。理論上，只要把大家的基因"拼在一起"，就能得到這個物種的完整遺傳圖景。

成本與規模：泛基因組的"不可能三角"

聽起來簡單，做起來卻極其昂貴。

高質量的基因組組裝需要第三代測序技術，也就是所謂的"長讀長"測序。這種技術能夠一次性讀取數萬甚至數十萬個堿基對，是搭建基因組"骨架"的關鍵。但代價是驚人的——測一個人的成本就高達數萬元。

國際上現有的泛基因組研究樣本量極小，從幾十人到百余人不等。2022年啟動的"人類泛基因組參考聯盟"（HPRC）項目，在全球46個樣本中僅包含3個中國人樣本。對于擁有14億人口、遺傳多樣性極其豐富的中國而言，這3個樣本顯然無法代表全貌。

如何用有限的經費，實現大規模的樣本覆蓋？這是楊劍團隊2020年加盟西湖大學后面臨的核心挑戰。

PIGA：一場關于"性價比"的方法學革命

2021年，博士生王逸飛加入楊劍課題組。在一次實驗室頭腦風暴中，一個大膽的想法浮出水面：能否將昂貴的"長讀長"測序與相對便宜的"短讀長"測序混合使用？

短讀長測序，也就是第二代測序技術，雖然每次只能讀取幾百個堿基對的片段，但勝在通量高、成本低，能夠精確捕捉細節。長讀長則負責搭建骨架，確保整體定位精準。

這就像用"高清局部特寫"配合"廣角全景圖"來給基因組拍照——既保證了畫面的準確度，又將拍攝成本降低了數倍。

經過數年摸索，團隊最終開發出了基于泛基因組的聯合組裝方法（Pangenome Integrated Genome Assembly，簡稱PIGA）。該方法充分利用中等深度的短讀長和長讀長測序數據，實現了對大規模人群二倍體基因組的聯合組裝。

由此，千人泛基因組（1000 Chinese Pangenome，1KCP）誕生了。

13%的"基因新大陸"

1KCP包含1116個中國人群的二倍體基因組組裝，其中包括55個從頭組裝和1061個基于泛基因組指導的組裝。這是目前全球最大規模的人類泛基因組資源庫，平均質量值QV達到46——意味著錯誤率低至約五萬分之一。

但真正令人震撼的發現，在于那4.053億個堿基對的全新序列。

這些序列在現有的國際參考基因組（GRCh38和CHM13）中完全不存在，相當于人類基因組總大小的13%。超過十分之一的基因組內容，此前一直是未被標注的"盲區"。

研究團隊進一步鑒定發現，這些新序列中有多達2620萬個堿基對具有明確功能，涉及基因編碼區和調控元件。它們不僅能指導蛋白質合成，還可能控制著基因何時、何地、以何種強度表達。

換句話說，我們在人類基因組中發現了一片"新大陸"，而且這片大陸并非荒原——上面有大量活躍的生命跡象。

那些被遺漏的罕見變異

1KCP的另一項核心價值，在于對復雜遺傳變異的系統解析。

研究團隊鑒定了3540萬個小變異、11萬多個結構變異、48.5萬個串聯重復序列，以及86萬個"嵌套變異"——即隱藏在復雜結構變異內部的次級變異。

特別值得關注的是，33.3%的結構變異是首次被發現，其中83.5%屬于罕見變異（在人群中頻率≤1%）。

圖2.HP - HPR 基因簇圖形泛基因組、結構變異及其相關復雜性狀

圖3.泛變異eQTL分析及與嵌套變異關聯的基因表達

這些罕見變異往往與遺傳性疾病密切相關，但在小樣本研究中極易成為"漏網之魚"。只有當樣本規模擴大到千人級別，這些低頻變異才能被準確打撈上來。

研究還發現了5239個直接影響蛋白質編碼基因外顯子的結構變異，平均每個中國人攜帶450個這樣的變異。此外，2427個串聯重復擴增事件被精準鎖定——這類變異與亨廷頓病、小腦性共濟失調等多種神經退行性疾病密切相關。

從"標準答案"到"中國參考"

1KCP項目的意義，遠不止于發表一篇頂刊論文。

它為中國人群的疾病風險預測、藥物基因組學和個性化治療提供了專屬的遺傳參考框架。長期以來，中國患者在進行遺傳病診斷時，使用的都是基于歐洲人群構建的參考標準，誤診漏診的風險始終存在。

現在，我們終于擁有了自己的"標準地圖"。

研究團隊已建立1KCP數據門戶，向全球研究者開放。這不僅填補了精準醫學的空白，更為新藥研發提供了新的可能——基于中國人群特異的遺傳變異，可以開發更適合中國人的靶向藥物。

方法學的勝利

回顧這項研究，最值得關注的可能并非那些驚人的數字，而是背后的方法論創新。

楊劍團隊長期致力于統計遺傳學和生物信息學方法的開發。他們此前開發的GCTA-GREML、SMR、gsMap等分析方法已被全球研究者廣泛應用。這一次，PIGA方法的問世，為全球大規模人群泛基因組研究提供了一條"高性價比"的技術路徑。

在生命科學領域，工具和方法的革新往往比單一發現更具持久價值。PIGA方法不僅適用于人類基因組研究，也可推廣至其他物種的泛基因組構建，為農業育種、進化生物學等領域提供新的可能。

從20年前的1%，到今天的100%，這條路的跨度遠不止于數字的變化。

它意味著中國科學家在人類基因組研究的國際舞臺上，不再需要"搭車"，而是可以獨立設計路線、自主建造工具、引領研究方向。

千人泛基因組不是終點。隨著測序成本的進一步下降和計算方法的持續優化，萬人級、十萬人級的泛基因組研究將成為可能。屆時，人類對生命密碼的解讀將進入一個全新的維度。

而這一次，中國科學家站在了起跑線上。