每月一次，治療高血壓的ASO療法獲積極臨床試驗結果；FDA再批準渤健ASO療法…… | TIDES周報

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領域迎來系列進展。每月一次皮下注射的反義寡核苷酸（ASO）藥物tonlamarsen的2期臨床試驗結果積極，治療后第20周，患者的門診收縮壓（oSBP）出現具有臨床意義的下降。美國FDA批準ASO療法Spinraza（nusinersen）高劑量給藥方案，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。信達生物公布了瑪仕度肽注射液在中國肥胖受試者中開展的2期9 mg劑量的研究結果，在第24周時較安慰劑校正后的減重幅度達15.4%。工程化tRNA療法AP003在澳大利亞獲批啟動1期臨床試驗。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

Tonlamarsen：公布2期臨床試驗數據

Kardigan公司公布了其靶向血管緊張素原（AGT）的ASO藥物tonlamarsen的2期臨床試驗KARDINAL結果。Tonlamarsen是一款每月一次皮下注射的在研藥物，通過抑制肝臟中AGT的生成，從源頭調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），旨在為急性重度高血壓患者提供一種潛在的血壓管理方案。Tonlamarsen由Ionis Pharmaceuticals公司發現和開發，Kardigan從Ionis Pharmaceuticals獲得了該藥的全球獨家開發和商業化授權。

此次公布的結果顯示，從基線到接受tonlamarsen治療后第20周，患者的血漿AGT水平顯著下降，oSBP也有臨床意義上的降低（-6.7 mmHg）。每月給藥組患者在第20周時平均AGT水平降低67%，而單次給藥組患者的平均AGT水平降低了23%。在血壓控制方面，基線血壓較高（>150 mmHg）的患者oSBP的降幅最大，為-8.9 mmHg。在安全性上，tonlamarsen總體耐受性良好，未出現有臨床意義的治療相關低血壓或高鉀血癥，其良好的療效和安全性數據支持了公司在急性重度高血壓患者中啟動2b期臨床試驗的計劃。

Nusinersen：獲美國FDA批準高劑量給藥方案

渤健（Biogen）宣布，美國FDA已批準其ASO療法Spinraza（nusinersen）高劑量給藥方案，用于治療脊髓性肌萎縮癥。Spinraza是渤健和Ionis Pharmaceuticals聯合開發的一款ASO藥物。它通過與SMN2基因轉錄形成的mRNA相結合，改變RNA的剪接過程，從而增加正常SMN蛋白的表達量。因此，這一療法可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運動神經元的生存。2016年底，Spinraza獲得FDA批準上市，成為首款治療SMA的療法。該療法曾獲2017年美國蓋倫獎（Prix Galien USA Awards）中的最佳生物技術產品獎。

此次獲批的高劑量方案包括50 mg/5 mL和28 mg/5 mL兩種劑量，是在低劑量Spinraza（12 mg）基礎上開發而成。通過在起始劑量期和維持期提供更高藥物濃度，高劑量方案旨在為SMA患者群體提供新的治療選擇，以更好滿足持續存在的治療需求。該批準主要基于2/3期DEVOTE研究數據，其中關鍵隊列結果顯示，在此前未接受治療且出現癥狀的嬰兒患者中，高劑量Spinraza在運動功能改善方面達到統計學顯著差異。以CHOP-INTEND評分評估，與ENDEAR研究中預設的未治療匹配對照組相比，治療組平均差異為26.19分（+15.1 vs. -11.1，p<0.0001）。

瑪仕度肽：公布2期臨床試驗數據

信達生物公布了瑪仕度肽注射液在中國肥胖受試者中開展的2期9 mg劑量的。瑪仕度肽是信達生物與禮來（Eli Lilly and Company）共同推進的一款胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑。作為一種哺乳動物胃泌酸調節素（OXM）類似物，瑪仕度肽除了通過激動GLP-1受體促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過激動GCG受體增加能量消耗增強減重療效，同時改善肝臟脂肪代謝。瑪仕度肽已在多項臨床研究中展現出優秀的減重和降糖療效，能夠降低腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝臟脂肪含量，并改善胰島素敏感性，帶來多重代謝獲益。瑪仕度肽注射液高劑量9 mg用于成人中重度肥胖患者長期體重控制的上市申請已于2025年11月獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理。

此次公布的2期結果顯示，瑪仕度肽9 mg治療組在第24周時較安慰劑校正后的減重幅度達15.4%，心血管代謝指標改善，83.3%的受試者肝臟脂肪含量轉至正常（低于5%）。第48周時減重療效進一步提升，經安慰劑校正后的減重幅度可達18.6%，心血管代謝指標基本維持。安全性方面，瑪仕度肽9 mg的耐受性良好，無受試者因不良事件提前終止治療。

AP003：在澳大利亞獲批啟動1期臨床試驗

Alltrna公司宣布，澳大利亞治療用品管理局（TGA）批準其啟動AP003的1期臨床試驗。AP003是一款經過化學修飾的工程化tRNA療法，封裝在肝臟靶向脂質納米顆粒中，正在開發用于治療攜帶精氨酸轉TGA（Arg-TGA）無義突變的肝臟終止密碼子疾病患者。該候選療法旨在通過讀取提前終止密碼子（PTC），在RNA翻譯為蛋白質時重新引入精氨酸到生長中的多肽鏈中，恢復蛋白質生成。新聞稿指出，AP003是全球首個進入臨床試驗階段的tRNA療法。

在臨床前模型中，AP003已被證明能夠在由共享PTC驅動的疾病環境中恢復全長蛋白表達和下游功能活性。此外，臨床前安全性評估顯示，AP003的安全性特征與現有的寡核苷酸及脂質納米顆粒療法一致，支持其在人體中的進一步臨床評估。這些數據支持Alltrna在多種由共享PTC驅動的疾病中評估AP003的廣泛臨床策略。

一體化平臺助力寡核苷酸藥物開發

在寡核苷酸藥物快速發展的背景下，其復雜的化學修飾形式、多階段代謝過程以及體內低暴露水平，使生物分析面臨顯著高于傳統小分子的技術挑戰。圍繞這一需求，藥明康德DMPK團隊建立了基于液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）的系統化分析平臺，用于寡核苷酸藥物及其活性代謝產物的高靈敏檢測與高分辨分離，支持從早期研究到臨床前階段的連續研究需求。LC-MS/MS結合液相色譜優異的分離能力與質譜檢測的高選擇性，可在復雜生物基質中實現對母體寡核苷酸及其代謝片段的精準定量與結構解析，為藥代動力學與代謝機制研究提供關鍵數據基礎。

針對寡核苷酸分子強親水性、離子化效率受限以及易形成金屬加合物等分析難點，藥明康德通過優化樣品前處理流程、離子對色譜體系及質譜參數設置，建立了適用于不同修飾類型寡核苷酸的分析策略，包括流動相組成調控與梯度洗脫優化，從而顯著提升目標分子與代謝產物之間的分離度與檢測靈敏度。同時，通過對多電荷離子信號的系統調控與方法學驗證，團隊能夠在低濃度樣品中保持良好的重復性與定量準確性，為PK、PD及安全性研究提供可靠數據支持。依托成熟的寡核苷酸DMPK研究經驗與標準化生物分析流程，藥明康德可實現母藥與活性代謝產物的同步檢測與關聯分析，幫助研發團隊深入理解體內代謝轉化路徑與暴露特征，為核酸藥物的結構優化與開發決策提供堅實的分析基礎。

參考資料：

[1] 全年減重超30斤，瑪仕度肽9mg劑量在大體重中國人群中開展的II期臨床研究結果在Cell子刊MED發布. Retrieved April 2, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s/cIH-3bJCoJuA_vQH0J_K_A

[2] Protagonist Announces Presentation of One-Year Phase 3 Data for ICOTYDE(TM) in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis at the 2026 American Academy of Dermatology (AAD) Annual Meeting. Retrieved March 30, 2026, from https://feeds.issuerdirect.com/news-release.html?newsid=8572882090629309&symbol=PTGX

[3] 中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網. Retrieved April 2, 2026, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[4] Biogen Announces Second Positive Phase 2 Litifilimab Trial in Cutaneous Lupus Erythematosus at 2026 American Academy of Dermatology Annual Meeting, Showing a Significant Reduction in Skin Disease Activity. Retrieved March 30, 2026 from https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-second-positive-phase-2-litifilimab-trial

[5] Avacta announces first patient treated in Phase 1 FOCUS-01 trial of FAP-Exd (AVA6103) - a sustained-release pre|CISION? exatecan peptide drug conjugate. Retrieved April 2, 2026, from https://avacta.com/avacta-announces-first-patient-treated-in-phase-1-focus-01-trial-of-fap-exd-ava6103-a-sustained-release-precision-exatecan-peptide-drug-conjugate/

[6] 元思生肽（Syneron Bio）完成1.5億美元B輪融資，引領大環肽藥物研發新范式. Retrieved April 2, 2026, from https://www.vbdata.cn/newsDetail/f7fe90c62cd311f1960800163e034e34

[7] Kardigan Announces Positive Phase 2 Data for Tonlamarsen in Patients with Uncontrolled Hypertension Presented as Late-Breaker at ACC.26 and Simultaneously Published in JACC. Retrieved April 2, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260328084287/en/Kardigan-Announces-Positive-Phase-2-Data-for-Tonlamarsen-in-Patients-with-Uncontrolled-Hypertension-Presented-as-Late-Breaker-at-ACC.26-and-Simultaneously-Published-in-JACC

[8] Alltrna Announces Approval to Initiate First-in-Human Clinical Trial of AP003, the First tRNA Therapeutic to Enter Clinical Trials. Retrieved April 2, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/alltrna-announces-approval-to-initiate-first-in-human-clinical-trial-of-ap003-the-first-trna-therapeutic-to-enter-clinical-trials-302728901.html

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