上海
近日，溫州醫科大學附屬眼視光醫院/福建醫科大學附屬協和醫院/中南大學湘雅二醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Copper Depletion Nanoparticles Potentiate Cancer Immunotherapy by Avoiding Innate and Adaptive Immune Resistance”，本研究中，研究人員開發了一種靶向線粒體的銅離子清除納米顆粒 CYN-CDA@Alb，其能更有效地抑制 CD47 和 PD-L1 的表達，這是由于其抑制了線粒體/腺苷 5’-單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）/c-MYC 信號通路。通過這種方式，CYN-CDA@Alb 通過增強 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷能力和巨噬細胞的吞噬能力來逆轉免疫抵抗，從而抑制腫瘤轉移并減緩腫瘤生長。此外，CYN-CDA@Alb 還能避免放療后通常會增加的先天性和適應性免疫抵抗，因為它抑制了 CD47 和 PD-L1。本研究結果表明，銅離子清除納米顆粒有可能替代 CD47/PD-L1 雙特異性抗體，同時克服先天性和適應性免疫耐受。
CD47/PD-L1雙靶點：協同抗癌潛力與臨床應用難題
01
在過去的幾年中，已經證明單獨阻斷 PD-L1 以增強 T 細胞介導的適應性免疫治療不足以對抗腫瘤微環境中的多種免疫逃逸機制。有必要與其他免疫檢查點拮抗分子聯合使用，以增強患者獲益，尤其是靶向先天免疫細胞的免疫檢查點拮抗分子。眾多研究人員認為，PD-L1 和 CD47 的協同調節在同時避免腫瘤先天性和適應性免疫逃逸方面發揮著關鍵作用。目前，CD47/PD-L1 靶向雙特異性抗體如 PF07257876、IBI-322 和 6MW3211 在臨床試驗中得到了廣泛研究，以同時克服先天性和適應性免疫耐受。然而，CD47/PD-L1 靶向雙特異性抗體的在靶外腫瘤免疫毒性所導致的過度免疫相關不良事件，尤其是紅細胞凝集和溶解，使得殘酷的現實是，目前還沒有 CD47/PD-L1 共調節策略在臨床中得到證實。因此，在臨床上如何安全有效地同時抑制 CD47 和 PD-L1 仍是一個難題。
CYN-CDA@Alb 促進體內抗腫瘤免疫并延長小鼠生存期
02
腫瘤復發和轉移仍是當前臨床腫瘤學面臨的重大挑戰。為了探究 CYN-CDA@Alb 在預防腫瘤復發和抑制遠處轉移方面的潛力，研究人員利用 4T1 小鼠乳腺癌細胞建立了原發性和復發性腫瘤模型，以及 4T1 肺轉移模型。在原發性腫瘤模型中，CYN-CDA@Alb 治療顯著抑制了腫瘤生長。對腫瘤組織進行的蛋白質印跡分析進一步表明，CYN-CDA@Alb 降低了免疫抑制分子 PD-L1 和 CD47 的表達，同時上調了裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 并下調了 Bcl-2，這表明先天性和適應性免疫均得到了增強，且有效誘導了腫瘤細胞凋亡。免疫組化染色分析顯示，治療后腫瘤內 CD3+、CD4+ 和 CD8+ T 細胞的浸潤顯著增加，表明免疫激活強烈。在復發模型中，CYN-CDA@Alb 也顯著抑制了術后腫瘤的再生長，表明其有可能通過誘導免疫記憶來降低復發風險。此外，基于之前體外實驗發現 CYN-CDA@Alb 可能會抑制腫瘤細胞遷移，研究人員進行了遷移侵襲實驗。結果證實 CYN-CDA@Alb 顯著削弱了腫瘤細胞的侵襲能力。為了進一步驗證其體內抗轉移潛力，研究人員采用了 4T1 肺轉移模型。對轉移結節的定量分析以及肺組織的 H&E 染色表明，CYN-CDA@Alb 能夠有效減少肺轉移，進一步證明了其抗轉移功效。綜上所述，CYN-CDA@Alb 可通過抑制 PD-L1 和 CD47 來逆轉免疫抵抗，從而抑制局部腫瘤生長、預防腫瘤復發并抑制腫瘤轉移。
銅螯合納米顆粒 CYN-CDA@Alb 在體內增強了抗腫瘤免疫和長期免疫記憶
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202524150
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