撰文 | 阿童木

T 細胞的激活、擴增與效應功能依賴于與之匹配的代謝重編程。除葡萄糖和脂質外，氨基酸供給同樣是決定 CD4? T 細胞命運的重要因素【1】。必需氨基酸完全依賴外源攝取，而部分非必需氨基酸在快速增殖過程中也轉變?yōu)椤皸l件性必需”，一旦供給不足，將直接限制 T 細胞的擴增能力與免疫功能【2】。盡管既往研究已表明谷氨酰胺、亮氨酸和精氨酸等在T細胞分化中發(fā)揮關鍵作用，但不同T細胞亞群是否依賴相同的氨基酸獲取路徑，以及這一依賴是否受到組織微環(huán)境調控，仍缺乏系統(tǒng)認識。

氨基酸進入細胞主要依賴 SLC 家族轉運體。該家族成員眾多、底物重疊，既提供了潛在的功能冗余，也為不同細胞狀態(tài)下的代謝調控創(chuàng)造了空間【3】。在 CD4? T 細胞中， SLC1A5 有助于維持胞內谷氨酰胺池，而 SLC7A5 與 SLC3A2 形成復合體，利用谷氨酰胺交換亮氨酸等大中性氨基酸，共同支撐 mTORC1 和 MYC 驅動的代謝重編程與效應分化【4】。然而， T 細胞對氨基酸轉運體的依賴并非固定模式，不同亞群在不同組織環(huán)境中如何選擇代謝入口，仍有待解析。考慮到各組織中營養(yǎng)可及性與氧化還原狀態(tài)差異顯著，特定轉運體很可能在特定炎癥環(huán)境中承擔非冗余功能。

近日，范德堡大學 Jeffrey C. Rathmell 實驗室等在 Cell Metabolism 雜志發(fā)表了題為 Tissue and CD4 T cell subset dependence on the amino acid transporter SLC38A1 的研究文章，系統(tǒng)解析了CD4? T 細胞對氨基酸轉運的依賴性 。作者結合體內外 CRISPR 篩選， 鑒定出谷氨酰胺轉運蛋白 SLC38A1 在 Th1 細胞中的關鍵作用，而在 Th17 細胞中并非必需 。 SLC38A1 缺失降低細胞內谷氨酰胺水平，抑制 mTORC1 信號、糖代謝及己糖胺通路，從而限制細胞增殖能力。更重要的是，這種依賴具有明顯的組織特異性，在中樞神經系統(tǒng)和腸道炎癥中尤為突出，而在肺部炎癥環(huán)境中則不顯著，提示免疫代謝調控同時具有細胞類型與空間環(huán)境雙重維度。

RNA 測序結果顯示， CD4? T 細胞在受體刺激后迅速上調多種氨基酸轉運體，其中谷氨酰胺相關轉運體（ Slc1a5 、 Slc38a1 、 Slc38a2 ）尤為顯著。通過體外 CRISPR 篩選進一步驗證T細胞對氨基酸轉運的功能需求后，作者發(fā)現靶向 SLC7A5 以及多種中性和陽離子氨基酸轉運體的 gRNA 顯著耗竭，提示 氨基酸攝取對 T 細胞擴增至關重要 。RNA-seq與CRISPR篩選結果相互印證， 提示谷氨酰胺相關SLC在T細胞中作用關鍵，且不同亞群的依賴模式并不完全相同 。

通過單一氨基酸缺乏的培養(yǎng)體系，作者系統(tǒng)評估了 CD4? T 細胞對不同氨基酸的需求。除所有必需氨基酸外，部分條件性必需氨基酸（如精氨酸和谷氨酰胺）的缺乏同樣顯著抑制 T 細胞的激活與增殖，而多種非必需氨基酸的影響相對有限。在不同亞群中，這種依賴呈現差異： 谷氨酰胺缺乏普遍降低各類 T 細胞的增殖能力 ，但僅影響 Th1 和 Th17 細胞的存活及 mTORC1 活性，對 Treg 細胞的存活及 FoxP3 表達影響有限，表明 不同CD4 + T細胞亞群對谷氨酰胺的依賴存在差異 。

為了進一步解析這一差異，作者在體內炎癥模型中進行了CRISPR篩選。在EAE神經炎癥模型中（該模型常用于模擬多發(fā)性硬化），Th1與Th17細胞共享部分代謝需求，如核苷酸合成相關通路，但也存在顯著分化：Slc38a1和Gfpt1主要在Th1細胞中發(fā)揮作用，而Gclc則偏向Th17細胞。相比之下，在肺部炎癥模型中，Slc38a1和Slc38a2對Th1和Th17細胞均非必需。這一結果提示， 氨基酸轉運依賴并非細胞固有屬性，而是在特定組織環(huán)境中被塑造 。蛋白質組學分析顯示，SLC1A5、SLC38A1和SLC38A2在不同人T細胞亞群、發(fā)育階段和炎癥疾病中表達模式各異，且SLC38A1的上調具有組織依賴性。這些結果表明， 盡管多個SLC具有重疊的底物特異性，但其差異性表達和組織特異性調控可能賦予它們選擇性的非冗余功能 。

接下來作者通過遺傳敲除驗證了CRISPR篩選結果，發(fā)現SLC38A1缺失顯著抑制Th1細胞擴增，對Treg細胞影響較輕，而對Th17細胞幾乎無影響，這與其在Th17細胞中較低的基礎表達水平一致。機制上，SLC38A1缺失導致Th1細胞對谷氨酰胺的利用受限，而相關缺陷并不能通過補充丙氨酸挽救，提示其核心問題主要在于谷氨酰胺攝取而非丙氨酸供應。單獨缺失SLC38A1對谷氨酰胺攝取影響有限，但與SLC1A5抑制協(xié)同時作用顯著增強，提示不同轉運體之間存在功能協(xié)同。值得注意的是，SLC38A1缺失并未顯著影響T-bet表達或IFNγ產生，說明 SLC38A1對Th1細胞的主要影響在于擴增與代謝適應，對譜系特征和效應程序的直接影響相對有限 。

轉錄組與代謝組分析揭示了這一表型的代謝基礎。在Th1細胞中，SLC38A1缺失導致葡萄糖轉運及糖代謝通路下調，同時引發(fā)谷氨酰胺、丙酮酸和天冬氨酸水平下降，而檸檬酸等TCA循環(huán)中間產物積累。相應地，糖酵解、丙酮酸代謝、己糖胺生物合成及谷胱甘肽代謝等通路受到顯著影響。相比之下，Th17細胞中除Slc38a1本身外幾乎未觀察到系統(tǒng)性代謝變化，提示其可能通過替代性轉運或其他代謝來源維持谷氨酰胺穩(wěn)態(tài)。

代謝通量分析發(fā)現，SLC38A1缺失顯著降低Th1細胞的基礎糖酵解水平，并削弱其對外源谷氨酰胺的代謝響應。在正常情況下，補充谷氨酰胺可促進氧化代謝并抑制糖酵解，而這一代謝可塑性在 SLC38A1 缺失細胞中明顯受限，說明 SLC38A1 在維持谷氨酰胺驅動的代謝重編程中具有關鍵作用 。

進一步機制研究顯示，SLC38A1缺失并未顯著增加細胞死亡，而是主要降低細胞增殖能力，同時伴隨蛋白合成下降及mTORC1活性減弱。補充還原型谷胱甘肽、N-乙酰葡糖胺或丙酮酸鈉可部分恢復mTORC1信號，而核苷酸前體或α-酮戊二酸則無顯著作用。此外，SLC38A1缺失導致線粒體活性氧升高，可被谷胱甘肽逆轉。這些結果表明， SLC38A1通過調控己糖胺通路、氧化還原平衡及丙酮酸代謝，協(xié)同維持mTORC1信號與細胞增殖 。

在體內炎癥性腸病模型中，結腸組織呈現低葡萄糖、強氧化壓力的代謝環(huán)境，SLC38A1缺失顯著延緩疾病進展，并使Th1細胞在體內競爭中處于劣勢，伴隨mTORC1信號下降及效應功能減弱。然而，該缺失并未完全阻斷疾病發(fā)生，提示其他轉運體可能提供部分補償。在急性免疫模型中也觀察到類似結果，SLC38A1缺失的Th1細胞頻率和增殖率降低，效應功能受損。此外，SLC38A1缺失的細胞中SLC38A2表達代償性升高，可能部分彌補了谷氨酰胺轉運的缺陷。

藥理學實驗進一步驗證了SLC38轉運體抑制對不同T細胞亞群的選擇性依賴。SLC38抑制劑MeAIB在體外抑制所有T細胞亞群的增殖，但選擇性降低Th1細胞存活并增加其線粒體活性氧。在體內，MeAIB對Th17介導的氣道炎癥影響有限，卻顯著延緩Th1驅動的EAE發(fā)病，并減少致病性T細胞在中樞神經系統(tǒng)的浸潤，而不改變最終疾病嚴重程度。這一結果進一步強調， T細胞的代謝需求具有亞群和組織微環(huán)境特異性，SLC38A1選擇性地參與Th1細胞在特定炎癥環(huán)境中的擴增及病灶積聚過程 。

綜上所述，本研究發(fā)現 T細胞的代謝需求并非統(tǒng)一程序，而是在細胞類型與組織環(huán)境的交匯處被動態(tài)塑造 。 SLC38A1并非普遍必需的氨基酸轉運體，而是在特定炎癥環(huán)境中選擇性支撐Th1細胞擴增與代謝適應。免疫代謝的調控由此呈現出明顯的空間邏輯：代謝通路的使用并不僅取決于細胞內程序，也取決于其所處的組織生態(tài)位。這一發(fā)現為靶向特定免疫亞群的代謝干預提供了新的思路 。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.016

制版人： 十一

參考文獻

1. Heintzman, D.R., et al. (2022). Microenvironmental influences on T cell immunity in cancer and inflammation.Cell. Mol. Immunol.19, 316–326.

2. Marchingo, J.M., and Cantrell, D.A. (2022). Protein synthesis, degradation, and energy metabolism in T cell immunity.Cell. Mol. Immunol.19, 303–315.

3. Lin, L., et al. (2015). SLC transporters as therapeutic targets: emerging opportunities.Nat. Rev. Drug Discov.14, 543–560.

4. Sinclair, L.V., et al . (2013). Control of amino-acid transport by antigen receptors coordinates the metabolic reprogramming essential for T cell differentiation.Nat. Immunol.14, 500–508.

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