重塑肝臟微環境！江蘇省腫瘤防治研究所/中山大學合作發文：癌癥肝轉移有前景的治療策略

近日，江蘇省腫瘤防治研究所/中山大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Ammonia Detoxification Inhibits Liver Metastasis by Reshaping Hepatic Microenvironment”，本研究揭示，由于氨清除過程失調導致的病理性氨積聚，促進了有利于轉移定植的肝微環境形成。利用腫瘤微環境分析和單細胞 RNA 測序，后續分析進一步揭示，氨積聚通過誘導肝星狀細胞分化為轉移相關成纖維細胞（MAFs）、抑制 Ifi27l2a+ 單核巨噬細胞以及擴增促轉移的低密度中性粒細胞（LDNs）來重塑肝基質 - 免疫景觀。值得注意的是，LOLA能有效促進氨清除，從而重塑肝微環境，減少 MAFs 和 LDNs，增加 Ifi27l2a+ 單核巨噬細胞，并降低肝轉移小鼠模型中的轉移負荷。這些結果表明，氨這種代謝毒素對于形成有利于肝轉移定植的肝微環境是必需的，并凸顯了通過解毒病理性氨蓄積來治療肝轉移的 LOLA 是一種很有前景的治療策略。

肝轉移：機制揭示與干預策略開發迫在眉睫

01

肝轉移在多種惡性腫瘤中常見，包括乳腺癌、結直腸癌和黑色素瘤。許多惡性腫瘤在早期階段未被診斷出來，通常只有在發生肝轉移后才會出現癥狀，這導致治愈率極低。未經治療的肝轉移患者的中位生存期仍然非常有限，僅為 3 至 6 個月。目前結合手術切除、消融技術和全身治療的治療模式受到腫瘤異質性、化療耐藥性演變以及肝臟獨特的免疫抑制微環境的顯著限制。為了改善臨床結果，必須揭示肝轉移進展的機制，并開發有針對性的干預策略。

氨代謝調節肝轉移中的髓系免疫微環境

02

為闡明肝轉移的疾病機制，研究人員進行了療效比較研究，結果顯示接受氨清除劑LOLA治療的小鼠與接受PFD治療的小鼠相比，生存獲益顯著更優。研究發現表明，通過LOLA降低氨水平能有效重塑轉移性肝微環境，通過抑制活化成纖維細胞的促纖維化活性，并同時促進抗腫瘤免疫反應來實現這一目標。

研究人員進一步探討了LOLA治療對BCLM小鼠肝轉移免疫微環境的影響。結果顯示，與未接受LOLA治療的對照組相比，LOLA顯著增加了Mono-AAHM群體的數量和頻率。研究結果表明，氨的積累通過抑制Ifi27l2a，損害了Mono-AAHM的抗腫瘤活性。因此，Ifi27l2a的下調可能作為Mono-AAHM功能障礙的生物標志物。

為了進一步探究Ifi27l2a在肝臟轉移微環境中的功能與機制，研究人員將Mono-AAHM細胞分為Ifi27l2a陽性（Ifi27l2a-pos）和Ifi27l2a陰性（Ifi27l2a-neg）群體。隨后的單細胞RNA測序差異表達分析結合GO和KEGG富集分析顯示，Ifi27l2a-pos群體中抗原加工與呈遞、干擾素-β反應、抗病毒防御、蛋白酶體功能及吞噬體活性等通路顯著上調。

綜合來看，本研究結果表明，氨對髓系免疫微環境的重塑促進了肝轉移的進展，而抑制的Ifi27l2a表達可能作為功能失調的Mono-AAHM的潛在生物標志物。

氨的積累是抑制小鼠肝轉移瘤微環境中抗腫瘤中性粒細胞所必需的

結論

03

總之，本研究結果描繪了 BCLM 中以氨為中心的病理生物學級聯反應。腫瘤驅動的嘧啶合成消耗了天冬氨酸，在肝臟中建立了有利于腫瘤生長的高氨微環境。在這種微環境中，氨通過 Ifi27l2a 介導的單核細胞/巨噬細胞 - 神經氨酸酶 - 氨 - 胺甲酰轉移酶功能障礙促進肝星狀細胞向髓樣輔助因子分化，并施加多層免疫抑制，以利于肝轉移的定植。氨是腫瘤 - 間質 - 免疫共進化的樞紐調節因子，也是 BCLM 的有前景的治療靶點。未來的研究必須在各種肝臟惡性腫瘤中驗證這一軸，以克服目前治療 BCLM 和其他肝臟轉移的挑戰。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521098

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