免疫檢查點是指在免疫細胞上表達，能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一系列分子，其對調(diào)節(jié)免疫作用至關(guān)重要。越來越多的免疫檢查點被發(fā)現(xiàn)在癌細胞上有異常表達，并與癌癥進展密切相關(guān)。基于這些免疫檢查點，許多靶向藥物被開發(fā)，如抗體藥物、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等。

B7-H3（又稱CD276）是近年來新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點，在多種腫瘤組織上均發(fā)現(xiàn)有異常表達，其不僅具有免疫調(diào)節(jié)功能，也能通過一些非免疫機制促使腫瘤細胞增生、逃逸免疫反應(yīng)、產(chǎn)生耐藥性和轉(zhuǎn)移。

Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）是一種潛在的B7-H3靶向ADC，由人源化B7-H3靶向IgG1單克隆抗體組成，該抗體通過基于四肽的可裂解連接子與多個拓撲異構(gòu)酶I抑制劑有效載荷相連。

近期，IDeate-PanTumor01的劑量遞增階段研究結(jié)果發(fā)表于The Lancet Oncology，表明I-DXd在多種晚期實體瘤中展現(xiàn)出具有希望的治療潛力和可控的安全性，為小細胞肺癌（SCLC）、食管鱗癌等多種實體瘤患者帶來了新的治療曙光。

截圖來源：The Lancet Oncology

IDeate-PanTumor01是兩階段、多中心、開放標簽、首次人體的1/2期試驗，旨在評估I-DXd的安全性、耐受性、藥理特性及初步抗腫瘤活性，并確定其最大耐受劑量或推薦擴展劑量。研究納入晚期、難治性實體瘤的成年患者97例，涉及SCLC、食管鱗癌、去勢抵抗性前列腺癌、頭頸鱗癌、子宮內(nèi)膜癌等。患者靜脈輸注I-DXd，每三周一次，劑量范圍0.8 mg/kg~16.0 mg/kg。

基于本次研究結(jié)果，12.0 mg/kg（每三周一次）被確定為后續(xù)擴展研究的推薦劑量。

主要研究終點為用藥安全性。結(jié)果顯示，I-DXd在高達16.0 mg/kg的劑量范圍內(nèi)均顯示出普遍可控的安全性特征，未達到預(yù)設(shè)的最大耐受劑量。絕大多數(shù)（99%）患者在治療期間發(fā)生了不良反應(yīng)，大多為輕度至中度。常見的不良反應(yīng)是惡心、與輸液相關(guān)的反應(yīng)、疲勞等。文章指出，后續(xù)研究中通過使用預(yù)防性止吐藥，預(yù)計能有效管理胃腸道反應(yīng)。此外，共有7（7%）例患者發(fā)生了潛在的間質(zhì)性肺病或肺炎事件，其中5例（5%）經(jīng)獨立委員會判定與藥物相關(guān)。這5例中，4例為1~2級，1例為5級（發(fā)生在16.0 mg/kg劑量組）。

次要終點為根據(jù)實體瘤療效評價標準評估的抗腫瘤活性。80例接受I-DXd劑量為4.8 mg/kg以上的患者，中位隨訪時間為8.6個月。其中70例可接受評估的患者經(jīng)確認的客觀緩解率達到了34%。21例接受6.4 mg/kg及以上劑量I-DXd的SCLC患者，中位隨訪時間為7.7個月，其經(jīng)確認的客觀緩解率高達52%，其中包含1例完全緩解。SCLC患者的中位緩解持續(xù)時間為5.9個月，中位無進展生存期為5.6個月，中位總生存期達到了12.2個月。此外，在食管鱗癌、去勢抵抗性前列腺癌、頭頸鱗癌等其他癌種中也觀察到了腫瘤緩解。

總之，這項早期臨床研究的結(jié)果，顯示出I-DXd對于晚期實體瘤，尤其是SCLC的治療具有令人滿意的抗腫瘤活性和可控的安全性特征。文章指出，目前針對SCLC的隨機3期臨床研究（IDeate-Lung02）、食管鱗癌、前列腺癌等癌種中的擴展隊列研究也在進行中。這些后續(xù)研究將為我們帶來更多實質(zhì)性證據(jù)，以明確I-DXd在癌癥治療中的療效和安全性。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Melissa L Johnson, Manish R Patel, Gerald S Falchook, et al. Ifinatamab deruxtecan, a B7-H3-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced solid tumours (IDeate-PanTumor01): dose-escalation results from a phase 1/2 trial. The Lancet Oncology. Published April 2026. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00733-8

[2] 陳沛然,趙立文,黃鳳杰.免疫檢查點B7-H3在癌癥中作用研究進展[J].藥學(xué)進展, 2023.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2023.06.009.

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