一、從“每周扎針”到“半月一次”的治療革命

腎性貧血是慢性腎臟病（CKD），尤其是終末期腎病患者的常見并發(fā)癥，其規(guī)范管理對改善患者預后及生活質(zhì)量至關(guān)重要。傳統(tǒng)短效ESAs通常需要每周1至3次注射，折算下來，患者年均面臨高達156次注射，不僅影響治療依從性與生活質(zhì)量，也極大增加了醫(yī)護人員配藥、注射及管理的工作量1-2。

全球腎性貧血的管理模式正在向長效化、便捷化演進。在發(fā)達國家長效紅細胞生成刺激劑（ESAs）使用比例已近50%，反觀我國，治療結(jié)構(gòu)仍以短效方案為主，在實現(xiàn)“穩(wěn)定達標、簡化管理”的現(xiàn)代治療目標上，存在顯著未滿足的需求3-4。

在此背景下，羅賽促紅素α注射液的上市，為我國腎性貧血治療領(lǐng)域帶來了新的選擇，宣告“雙周給藥”新時代的到來。那么，是什么樣的技術(shù)突破讓羅賽促紅素α注射液實現(xiàn)120小時超長半衰期？這背后是一段關(guān)于糖基化精準設(shè)計的科學故事。

二、 為什么選擇糖基化？——長效ESAs技術(shù)路線的理性選擇

長效ESAs的研發(fā)主要有三條路徑：糖基化修飾、聚乙二醇（PEG）化修飾、Fc融合蛋白。羅賽促紅素α注射液選擇高糖基化，背后有深刻的科學考量。

01

更貼近天然

糖基化是人體內(nèi)源性蛋白質(zhì)最常見的翻譯后修飾。天然EPO本身即為高度糖基化糖蛋白，其活性依賴糖鏈結(jié)構(gòu)。在天然EPO基礎(chǔ)上增加糖基化位點，是遵循人體“經(jīng)典”設(shè)計，使藥物分子更接近內(nèi)源性結(jié)構(gòu)5。

圖1：羅賽促紅素α注射液的氨基酸序列5

02

安全性更優(yōu)

與PEG化相比，高糖基化不引入完全外源的化學結(jié)構(gòu)。PEG雖能顯著延長半衰期，但存在抗PEG抗體風險，研究顯示44.3%漢族人群存在PEG抗體6，PEG修飾可能加速藥物清除，影響療效7。糖基化修飾的糖鏈是生物體內(nèi)天然結(jié)構(gòu)，免疫原性和長期安全性具有理論優(yōu)勢。

因此，羅賽促紅素α注射液的戰(zhàn)略是優(yōu)化而非顛覆——在天然EPO經(jīng)典的糖基化“藍圖”上進行精密的升級。那么，升級的關(guān)鍵究竟何在？

三、 精確定制：為何是“新增3個”糖基化位點？

天然人EPO含3個N-糖基化位點和1個O-糖基化位點。羅賽促紅素α注射液通過定點突變增加N-糖基化位點。關(guān)鍵科學問題是：增加多少個位點最優(yōu)？

研究數(shù)據(jù)揭示了其背后的科學邏輯：隨著蛋白質(zhì)糖基化位點的增加，其對網(wǎng)織紅細胞生成的促進作用時間會延長、強度可能增強，這直接關(guān)聯(lián)著藥效的持久性。然而，當N端糖基化位點從3個增加至4個時，相關(guān)活性參數(shù)的提升幾乎達到平臺期，不再顯著增加8。這表明，增加3個位點，很可能是實現(xiàn)生物學活性與半衰期延長之間最優(yōu)平衡的關(guān)鍵點。過度增加位點，可能因空間結(jié)構(gòu)阻礙或功能飽和而收益甚微。

圖2：添加了不同糖鏈的 rHuEPO 類似物體內(nèi)生物活性（網(wǎng)織紅細胞計數(shù)百分比）6

羅賽促紅素α注射液“3+3”（天然3個+新增3個）的設(shè)計，精準地把握了這一平衡，旨在以最小的結(jié)構(gòu)改動，獲取最大的臨床效益。

四、臨床價值——120h半衰期帶來的治療變革

高糖基化設(shè)計在體內(nèi)表現(xiàn)如何？藥代動力學研究給出明確答案。

01

半衰期顯著延長

健康受試者I期臨床數(shù)據(jù)顯示，羅賽促紅素α注射液半衰期長達120小時（約5天），甚至可達128.6小時9-10。相比短效EPO約8.5小時，延長15倍以上，一次注射可長期刺激紅系祖細胞。

圖3：短效ESAs和羅賽促紅素α注射液靜脈給藥后的終末半衰期9-10

02

給藥間隔優(yōu)化

基于I期PK/PD數(shù)據(jù)，羅賽促紅素α注射液支持每2周（Q2W）給藥一次10，較傳統(tǒng)短效ESAs（每周1-3次）縮減注射頻率11，節(jié)省科室管理成本12。

03

血藥濃度平穩(wěn)

高糖基化帶來更平緩的血藥濃度-時間曲線，減少峰谷波動，有助于維持Hb穩(wěn)定。

04

長效與靈活的平衡

部分長效ESAs半衰期過長，雖進一步延長間隔，但劑量調(diào)整靈活性不足。一旦Hb上升過快，醫(yī)生無法及時調(diào)整，可能導致Hb大幅波動。羅賽促紅素α注射液的120小時半衰期，既保證雙周給藥的便利性，又保留足夠調(diào)整窗口——2周后即可根據(jù)Hb變化調(diào)整劑量。

05

契合監(jiān)測節(jié)律

《2021中國腎性貧血診治指南》建議ESAs治療期間每2-4周監(jiān)測Hb；2026年KDIGO指南草案同樣強調(diào)每2-4周調(diào)整方案13-14。雙周給藥恰好嵌入這一周期，醫(yī)生可在每次給藥前根據(jù)最新Hb結(jié)果調(diào)整劑量，實現(xiàn)個體化治療。

五、總結(jié)

從天然EPO到羅賽促紅素α注射液，不是簡單延長半衰期，而是基于糖基化改構(gòu)的多重優(yōu)化。新增3個糖基化位點的精準設(shè)計，帶來半衰期延長、免疫原性降低、血藥濃度平穩(wěn)的多重獲益。120小時超長半衰期支撐雙周給藥，而與指南節(jié)奏的契合為Hb平穩(wěn)達標提供制度保障。

腎性貧血治療正從“頻率優(yōu)先”轉(zhuǎn)向“質(zhì)量優(yōu)先”。患者渴望更少的注射、更平穩(wěn)的控制、更自由的生活。羅賽促紅素α注射液的問世，為臨床提供了一種長效、平穩(wěn)、安全的優(yōu)選方案，讓“從周周打到雙周一針”從愿景變?yōu)楝F(xiàn)實。

專家簡介

姚麗教授

• 教授，主任醫(yī)師，博士生（后）導師

• 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科主任

• 遼寧省腎病質(zhì)控中心主任

• 遼寧省醫(yī)學會腎臟病學分會前任/候任主任委員

• 遼寧省醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會副主任委員

• 中華醫(yī)學會腎臟病學分會委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會常委

• 中國醫(yī)院管理協(xié)會血液凈化管理委員會常委

• 中國非公醫(yī)療協(xié)會腎臟病透析專委會副主任委員

• 中國研究型醫(yī)院學會腎臟病學專業(yè)委員會副主任委員

• 中國老年醫(yī)學學會腎臟病學分會副會長

• 主要研究方向為血液凈化、腎小球疾病以及CKDMBD的發(fā)病機制與防治

• 曾獲遼寧省科學技術(shù)進步二等獎，遼寧省醫(yī)學會科技進步二等獎, 沈陽市科技進步一等獎

• 主持及參與國家自然科學基金面上項目等多項課題，在國內(nèi)外核心雜志發(fā)表論文100余篇。參編教材、專著10余部

參考文獻：

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14. KDIGO Anemia Work Group. Kidney International. 2026; 109 (Suppl 1S): S1-S99.

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