阿爾茨海默病并不是從記憶喪失開(kāi)始的，而是在癥狀出現(xiàn)前的幾年就悄然開(kāi)始，隨著大腦中無(wú)聲的生物變化逐漸積累。到臨床診斷時(shí)，神經(jīng)退行性變通常已經(jīng)在進(jìn)行中——這縮小了有意義干預(yù)的窗口。

雖然成像技術(shù)和腦脊液生物標(biāo)志物有了進(jìn)展，但早期檢測(cè)依然昂貴、侵入性強(qiáng)，而且獲取不均——這可謂三重威脅。隨著疾病修飾療法的逐步推進(jìn)，該領(lǐng)域面臨著一個(gè)緊迫的挑戰(zhàn)：如何在常規(guī)護(hù)理中更早識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)。如果能找到一個(gè)簡(jiǎn)單的血液信號(hào)來(lái)反映潛在的大腦病理，這將是向以預(yù)防為主的認(rèn)知長(zhǎng)壽邁出的重要一步。

在這樣的背景下，大家開(kāi)始關(guān)注可以大規(guī)模應(yīng)用的生物標(biāo)志物。最近在《免疫學(xué)前沿》上發(fā)表的一項(xiàng)研究提出了一個(gè)意想不到的候選者——干擾素-γ（IFN-γ），這是一種與炎癥和免疫防御密切相關(guān)的信號(hào)分子。雖然IFN-γ本身并不新穎，但它與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度卻是新的。

研究人員分析了141人的血液樣本——其中有些被診斷為阿爾茨海默病，有些為輕度認(rèn)知障礙，還有一組健康對(duì)照。他們測(cè)量了16種與炎癥相關(guān)的蛋白質(zhì)，并將其與認(rèn)知測(cè)試分?jǐn)?shù)和遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了比較。

在所有研究的標(biāo)記物中，IFN-γ脫穎而出。阿爾茨海默病患者的水平最高，輕度認(rèn)知障礙者較低，健康參與者的水平最低。單獨(dú)分析時(shí)，IFN-γ能夠以令人印象深刻的準(zhǔn)確性區(qū)分阿爾茨海默病與健康老齡化。當(dāng)與基本臨床數(shù)據(jù)和遺傳信息結(jié)合時(shí)，預(yù)測(cè)能力變得更強(qiáng)。

血液中的單一免疫信號(hào)提供了關(guān)于誰(shuí)患有阿爾茨海默病、誰(shuí)沒(méi)有的很多信息。

當(dāng)遺傳學(xué)介入時(shí)，故事變得更加有趣。APOE ε4基因變體是已知的晚發(fā)性阿爾茨海默病最強(qiáng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。并不是每個(gè)攜帶這個(gè)基因的人都會(huì)得癡呆，但它會(huì)顯著增加得病的風(fēng)險(xiǎn)。

在這項(xiàng)研究中，攜帶APOE ε4基因的阿爾茨海默病患者的IFN-γ水平是所有參與者中最高的。其他研究提供的腦組織數(shù)據(jù)幫助解釋了這一現(xiàn)象。在APOE ε4攜帶者中，IFN-γ相關(guān)的活性在小膠質(zhì)細(xì)胞——大腦的免疫細(xì)胞中尤其強(qiáng)烈。

小膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是保護(hù)大腦。然而，在阿爾茨海默病中，它們可能變得過(guò)于活躍，轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N有害狀態(tài)，從而加速大腦的損傷。研究人員發(fā)現(xiàn)，IFN-γ似乎推動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞朝這種不健康的模式發(fā)展，尤其是在具有遺傳易感性的人群中。可以把它比作一個(gè)音量旋鈕：APOE ε4把音量調(diào)高，而IFN-γ則進(jìn)一步放大了這個(gè)信號(hào)。

這不僅僅是關(guān)于診斷的問(wèn)題。早期檢測(cè)為早期干預(yù)提供了機(jī)會(huì)，特別是在大腦仍然有足夠的彈性可以作出反應(yīng)時(shí)。像IFN-γ這樣的簡(jiǎn)單血液標(biāo)志物，未來(lái)可能會(huì)被用來(lái)監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)、跟蹤疾病進(jìn)展，甚至評(píng)估預(yù)防策略的效果。

隨著這種新的血液生物標(biāo)志物的出現(xiàn)，阿爾茨海默病部分上成為了一種免疫衰老問(wèn)題。慢性低度炎癥本身就是衰老的一個(gè)標(biāo)志。IFN-γ 處于免疫、遺傳和大腦健康的交匯點(diǎn)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這一觀點(diǎn)：延長(zhǎng)壽命而不保護(hù)認(rèn)知健康是不夠的。

研究人員謹(jǐn)慎地不夸大他們的發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究是在一個(gè)中心進(jìn)行的，提供了一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的快照，而不是因果關(guān)系的證明。目前尚不清楚血液中的 IFN-γ 是否直接導(dǎo)致大腦變化，還是僅僅反映大腦內(nèi)發(fā)生的情況。

盡管如此，這一信號(hào)仍然足夠強(qiáng)烈，值得關(guān)注。IFN-γ 易于測(cè)量，廣泛研究且生物學(xué)上合理。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步驗(yàn)證，它可能成為新一代可及工具的一部分，將阿爾茨海默病的護(hù)理從晚期治療轉(zhuǎn)向早期預(yù)防。