功能性循環(huán)系統(tǒng)的建立是哺乳動物胚胎生存和生長的先決條件，也是胚胎發(fā)育中形成的第一個器官系統(tǒng)。而血液循環(huán)的啟動，更是生命從靜默走向奔騰的關鍵臨界點。在小鼠胚胎中，卵黃囊血島的血管內(nèi)皮與原始紅細胞同步發(fā)育，隨著心臟搏動啟動，原始紅細胞穿過尚未完全閉合的血管網(wǎng)絡進入循環(huán)。這一過程既依賴血管的重塑，也需要心跳產(chǎn)生的剪切應力推動紅細胞重新分布，心臟、血管與紅細胞的發(fā)育命運在此高度交織。

長期以來，學界對紅細胞如何從血管壁脫離、同步匯入血流的分子機制始終不明，甚至默認這是一個被動的流體力學過程。但張文清團隊的研究發(fā)現(xiàn)，心臟搏動初期，多數(shù)紅細胞竟會 “原地踏步”般停滯于血管壁，直至特定時刻才同步匯入血流——這一現(xiàn)象表明， 循環(huán)啟動的 過程存在一個主動調控的“解粘”開關。

近日，華南理工大學張文清/劉偉/黃志斌團隊聯(lián)合南方醫(yī)科大學馬寧團隊在Cell Reports發(fā)表 題為Shear Stress Induced Piezo1 Activates CD99L2 to Facilitate the Initiation of Blood Circulation的 重磅研究成果，闡明了紅細胞主動參與血液循環(huán)起始的分子機制，證實心臟首次搏動后，原始紅細胞并非被血流簡單“沖走”，而是通過精密的分子信號調控完成主動“解粘”，由此開啟生命的首次血液循環(huán)。

此次研究中，團隊通過小鼠單細胞 RNA測序篩選， 有意思的是 ，意外發(fā)現(xiàn)原本調控中性粒細胞遷移的中性粒細胞黏附分子CD99L2，竟在紅系前體細胞中高表達。要知道，CD99L2是傳統(tǒng)認知中的白細胞特異標志物，其在紅細胞中的高表達本身就超出了既有認知。 更有趣的是 ，其表達模式與血液循環(huán)啟動的時間窗高度契合：小鼠胚胎E7.75時，CD99L2在原始紅細胞中開始表達，E8.25達到峰值，恰好對應紅細胞進入循環(huán)的關鍵階段；在斑馬魚模型中，CD99L2同樣在血液循環(huán)啟動前（22 hpf ）富集于紅細胞前體，32 hpf 循環(huán)建立后便迅速下調，呈現(xiàn)出嚴格的時空特異性表達特征。

反直覺的是 ，功能實驗進一步證實了 CD99L2的特殊作用：斑馬魚中敲低cd99l2后，紅細胞非但沒有“粘不住”，反而像被“膠水”粘住一般，牢固粘附于血管壁，形成典型的“紅細胞滯留”表型，心臟和頭部區(qū)域完全檢測不到循環(huán)的紅細胞；透射電鏡下可見，正常胚胎中紅細胞與血管壁在血流啟動時徹底分離，而cd99l2缺陷型胚胎的紅細胞仍緊密黏附于血管內(nèi)皮，且細胞形態(tài)出現(xiàn)明顯異常。更關鍵的是，僅在血液循環(huán)啟動前（24 hpf ）誘導cd99l2過表達，即可完全挽救紅細胞滯留的缺陷表型，而循環(huán)啟動 后再進行過表達則毫無效果，這一結果直接印證了 CD99L2在循環(huán)起始關鍵窗口期的決定性作用。同時，CD99L2的缺失還會導致紅細胞成熟受阻、血紅蛋白活性下降、凋亡率升高，最終引發(fā)溶血性貧血，揭示其兼具調控紅細胞脫黏附和成熟的雙重功能。這些結果徹底顛覆了以往認知：CD99L2并非發(fā)揮傳統(tǒng)粘附分子的作用，而是紅細胞“啟航”的關鍵開關——其缺失會導致紅細胞被牢牢“錨定”于血管壁，無法響應血流啟動的信號。

團隊進一步深入解析了 CD99L2調控紅細胞脫黏附的分子機制：作為跨膜蛋白，CD99L2可通過胞內(nèi)區(qū)域與β-連環(huán)蛋白直接結合，并將其錨定在紅細胞膜上，阻止其發(fā)生異常核移位。當CD99L2缺失時，β-連環(huán)蛋白會進入細胞核，與TCF3/TCF4形成復合物并激活rapgef4轉 錄，進而啟動Rap1信號通路，導致cdh15、jam2a等黏附分子持續(xù)高表達，讓紅細胞與血管內(nèi)皮的黏附狀態(tài)被徹底“鎖定”。實驗驗證顯示，抑制β-連環(huán)蛋白的核進入或敲低rap1a，均可顯著恢復缺陷型胚胎的 正常血液循環(huán)，證實 β-連環(huán)蛋白-Rap1通路是CD99L2下游的核心效應通路。

該研究闡明了 CD99L2表達的上游調控機制——心跳產(chǎn)生的剪切應力正是觸發(fā)這一通路的原始動力。團隊通過斑馬魚模型實驗發(fā)現(xiàn)，心跳產(chǎn)生的剪切應力可激活紅細胞膜上的機械敏感離子通道Piezo1，引發(fā)Ca2 ? 內(nèi)流后，再通過ERK1/2信號通路精準調控cd99l2的轉錄表達。當使用抑制劑或Cas9技術阻斷Piezo1或ERK1/2的功能時，cd99l2的表達會顯著降低，紅細胞無法完成脫黏附，血液循環(huán)也完全無法啟動；而激活Piezo1則可上調cd99l2的表達 ，恢復紅細胞的正常 “啟航”。這一完整的機械信號轉導通路（剪切應力→Piezo1→Ca2 ? → ERK1/2 → CD99L2），在小鼠、斑馬魚及人K562、U2-OS細胞系中均得到驗證，表明其在脊椎動物中具有高度的跨物種保守性。

該研究構建了 “機械力信號-分子調控-紅細胞行為”的血液循環(huán)起始調控網(wǎng)絡，揭示了CD99L2作為機械力響應分子，在發(fā)育造血過程中的機械敏感檢查點作用，為干細胞niche退出機制研究提供了全新范式。在臨床應用層面，研究發(fā)現(xiàn)的Piezo1-ERK1/2-CD99L2軸，為先天性紅細胞生成異常性貧血、鐮狀細胞貧血等紅細胞黏附異常相關疾病，提供了全新的潛在治療靶點，為相關疾病的診療研發(fā)奠定了重要理論基礎。

這項成果并非依靠經(jīng)費堆砌的 “大制作”。研究團隊利用已報道的單細胞測序數(shù)據(jù)，結合斑馬 魚這一經(jīng)典且廉價的模式生物，以極低的成本解決了困擾發(fā)育生物學領域多年的“大問題”。四位審稿人一致評價該研究為 “非常有趣且執(zhí)行完美（ very interesting and well executed） ”的工作，盛贊其實驗設計邏輯嚴密、研究發(fā)現(xiàn)新穎獨特。從發(fā)現(xiàn)“反直覺表型”到完成“機制閉環(huán)驗證”，該研究不僅為鐮狀細胞貧血等紅細胞黏附異常疾病提供了新的治療思路，更彰顯了基礎研究中“小而美”的力量——有時，解開生命謎題的關鍵鑰匙，就藏在對經(jīng)典實驗模型的深度挖掘與精準解析中。

華南理工 大學 張文清、劉偉、黃志斌 ，南方醫(yī)科大學 馬寧 為 該論文的 共 通訊作者。 華南理工大學博士生盧 荊澳 、 趙雋 ， 碩士生 唐昕 為論文的共同第一作者。 該研究得到華南理工大學王強教授的大力支持 。未來，研究團隊將進一步探索內(nèi)皮細胞與紅細胞的協(xié)同調控機制，深入解析該通路在人類血液疾病中的臨床意義，推動基礎研究向臨床應用的轉化。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117200

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