Nat Metab+Nat Commun?|?吳穎團隊合作揭示新型巨噬細胞亞群促進組織再生修復的關鍵新機制

組織再生對于穩態維持和疾病進展具有關鍵意義。機體內可再生的組織或器官（如肝臟、骨骼肌、皮膚及血管等），在損傷后通過一系列高度調控的修復與再生過程恢復形態和功能穩態，該過程需要涉及包括損傷微環境中的細胞感知、效應機制激活以及細胞的增殖和分化等多種細胞類型的時空動態互作網絡的精密調控。組織修復與再生能力是決定功能穩態恢復或疾病發生的關鍵因素，而“過度”修復也會引起病理副作用。因此，深度解析調控血管損傷修復的關鍵因素和分子機制，豐富組織損傷修復調控機理的理論認知，探索血管再狹窄臨床防治的新策略，具有重要的理論意義和社會價值。修復型巨噬細胞在損傷組織再生和穩態修復中發揮重要作用，但是其主要特征和形成的調控機制仍不清楚。

近日，浙江省立同德醫院/浙江省中醫藥大學吳穎團隊聯合浙江大學轉化醫學研究院閃波團隊、中國科學院上海藥物所邵孟樂團隊，分別在Nat Metabolism和Nat Communications雜志上發表了文章Lipid-dependent accrual of a subset of monocyte-derived macrophages is essential for tissue regeneration和Perivascular mesenchymal cells instruct ST2+ reparative macrophages to promote endovascular injury-induced neointimal hyperplasia in mice，揭示了促修復巨噬細胞新亞群形成和激活機制及其在損傷誘導的肝臟再生和血管再狹窄中的重要作用。

1. 新型脂炎性髓系巨噬細胞（LIMMs）通過代謝應激與免疫調控的交互作用促進肝再生

肝臟損傷可誘發高度調控的再生反應，其中免疫網絡重塑與代謝重編程發揮重要作用，但二者如何交互協調肝再生修復仍未明晰。損傷導致的脂質涌入和免疫細胞浸潤是肝再生修復的關鍵環節，然而脂代謝重編程與促修復免疫反應之間的關聯機制尚未闡明。

此前研究發現巨噬細胞內質網應激在調控脂肪組織代謝功能紊亂及代謝性炎癥中發揮關鍵作用。在此基礎上，吳穎帶領團隊成員進一步聚焦肝再生的關鍵調控機制，在Nat Metab雜志上發表題為Lipid-dependent accrual of a subset of monocyte-derived macrophages is essential for tissue regeneration的研究論文，將內質網應激介導的代謝重編程與免疫調控網絡交互機制從代謝性炎癥拓展至組織再生修復領域，揭示了脂質不僅是細胞再生的物質與能量基礎，更可作為關鍵信號分子激活巨噬細胞代謝應激通路，充當肝臟脂代謝重編程與促修復免疫反應的關鍵細胞連接節點。

團隊成員通過整合單細胞轉錄組、多色流式、脂質組學及條件性基因敲除小鼠模型，深度解析了脂代謝與免疫調控網絡在肝再生中的交互機制，研究鑒定出損傷肝臟中特異的一類兼具脂質富集和炎性激活特征的單核細胞來源巨噬細胞亞群，即脂炎性巨噬細胞（Lipo-inflammatory Monocyte-derived Macrophages, LIMMs），在肝再生修復中的重要調控作用。研究發現該亞群在轉錄組和脂質譜上與肝臟駐留Kupffer細胞以及肝臟內其他髓系巨噬細胞顯著不同，而損傷后肝臟內該亞群募集不足會顯著降低肝再生修復能力，且該細胞促再生功能依賴于CD36及其介導的胞內脂質積累和代謝重編程。在機制層面，LIMMs的脂質代謝重編程促進神經酰胺合成，進而激活內質網應激IRE1α通路并增強IL-6表達，從而驅動肝再生。揭示了CD36介導的脂積累和神經酰胺合成在促修復免疫反應中的關鍵地位，并明確了內質網應激蛋白IRE1?偶聯巨噬細胞脂代謝重塑與促修復免疫應答的作用機制。這些研究發現促進了細胞應激、代謝穩態與免疫反應有機互作體系的新發展，拓展了對內質網應激在代謝穩態感應與免疫調控功能方面的新認知，提供了組織細胞代謝應激與免疫調控交互機制的研究新范式，并為靶向代謝-免疫-再生軸促進組織穩態提供了新依據。

該工作獲得Nat Metab同期配發題為Transientsteatosisreprograms MDMs for liver regeneration的專評文章，兩位國際肝臟領域專家專文指出：“該研究拓展了與再生相關的脂肪變性框架……突出了一個此前未被充分認識的免疫代謝途徑，而該途徑對有效的肝臟再生至關重要”，充分肯定了研究的原創性與重要性。

2.修復型巨噬細胞受血管壁間充質細胞調控并介導血管新內膜增生和再狹窄

血管內皮損傷后將引起血管壁發生修復，“過度”修復將導致新生內膜增生，是動脈粥樣硬化、血管再狹窄、高血壓及動脈瘤等多種心血管疾病的核心病理特征【8】，也是臨床上支架植入手術常見并發癥。血管壁微環境在血管損傷修復中扮演重要角色，損傷誘發血管壁內巨噬細胞等介導的免疫應答以及免疫調控網絡重塑【9】，同時也引起細胞糖、脂、氨基酸等關鍵代謝通路的重編程。修復型巨噬細胞在損傷組織再生和穩態修復中發揮重要作用，但是其主要特征和形成的調控機制仍不清楚。血管壁免疫調控網絡重塑的主要特征和調控機制仍不清楚，損傷應答機制在修復型巨噬細胞中的作用亟需深入研究。

團隊發表在Nat Communications上題為Perivascular mesenchymal cells instruct ST2+ reparative macrophages to promote endovascular injury-induced neointimal hyperplasia in mice的研究論文，深度描繪了血管壁再生修復的分子細胞時序性變化特征，揭示了間充質細胞損傷響應機制及其在血管壁免疫網絡重塑中的關鍵作用，鑒定并發現了一類修復型巨噬細胞的募集和活性調控的關鍵機制，明確靶向IL-33-ST2-OPN軸可緩解損傷血管修復引起的新內膜增生。

團隊成員利用單細胞轉錄組與多色光譜流式技術，系統描繪了內皮損傷修復過程中血管壁中細胞動態變化圖譜，發現血管壁中巨噬細胞的時序性變化規律，并鑒定了一類高表達ST2受體的修復型巨噬細胞亞群（RepMACs）在平滑肌細胞增殖中發揮關鍵促進作用；利用多種轉基因敲除進一步發現，血管壁間充質細胞感應內皮損傷信號而特異性表達的免疫因子IL-33，促進ST2+ RepMACs的募集并激活其骨橋蛋白的表達與分泌，進而促進平滑肌細胞增殖和新內膜增生；局部水凝膠植入遞送靶向IL-33或骨橋蛋白的siRNA可顯著緩解損傷血管再狹窄。該研究闡明了損傷血管壁中促修復型免疫應答的關鍵調控機制，揭示IL-33-ST2-OPN軸通過介導間充質細胞與巨噬細胞互作，在促血管修復中發揮關鍵作用，為臨床支架植入引起的血管再狹窄提供新思路。

這些研究發現推動了對損傷應激下細胞網絡動態變化特征和調控機制的深入理解，拓展了對細胞互作維持組織穩態、促進再生修復作用的新認知，為血管再狹窄的治療新策略提供了參考。

吳穎研究員、閃波研究員和邵孟樂研究員為研究工作的共同通訊作者。該研究工作也得到了中科院上海藥物所馮歲寒研究員、重慶醫科大學阮雄中教授、浙江大學轉化醫學研究院史鵬教授等合作者的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01480-5

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68587-x

閃波和吳穎團隊長期致力于研究代謝組織生理和病理微環境形成機制，近期研究結果以通訊作者（含共同）發表于Nat Metab, J Exp Med, Nat Commun, Cell Reports等國際主流學術期刊上，團隊長期招聘博士后和科研人員，詳細信息請見：https://person.zju.edu.cn/shanbo，熱誠歡迎有志于代謝疾病研究的青年人才加入。

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