Blood?|?劉峰團隊合作揭示tRNA-m1A修飾調控胎肝造血干祖細胞新機制

在哺乳動物胚胎發育過程中，造血干祖細胞（ h ematopoietic s tem and p rogenitor c ells,HSPCs）在胎肝中 進行擴增和多譜系分化 ， 為終生造血 奠定基礎【1】。這一過程有賴于 精確的基因表達與蛋白質翻 譯調控【2】。 R NA 修飾作為翻譯調控的重要機制，近年來備受關注；其 在HSPC 中 的作用也逐步被揭示【3, 4】。研究表明， tRNA N1 -甲基腺嘌呤 （ m1A ）修飾參與 調控翻譯 起始與延伸【5】， 但該修飾如何 調控胎肝 HSPC 發育仍缺乏系統研究。

2026年 4 月 13 日 ，劉峰團隊 和伊成器團隊合作 在 Blood 上發表題為 “ tRNA-m1A Modification Safeguards Fetal Liver HSPCs from DNA Damage via Maintaining Iron Homeostasis ” 的研究論文 。該研究首次揭示了tRNA甲基轉移酶Trmt61a催化的m1A修飾在胎肝HSPC發育中的關鍵保護作用。研究發現 Trmt61a 介導的 tRNA-m1A 修飾 有利于 轉鐵蛋白受體（ Tfrc ）的翻譯，維持細胞內鐵穩態，防止 DNA 損傷累積，保障 HSPC 的正常分化與存活。 該 工作深化了對tRNA-m1A修飾在胚胎期造血調控中功能的理解，為探索鐵代謝紊亂相關血液疾病的發病機制提供了新思路。

首先， 研究人員發現 Trmt61a 在胎肝造血細胞中高表達 。在 Vav-Cre 驅動的條件性敲除小鼠模型 中 ， Trmt61a 缺失導致胎肝體積縮小、顏色變淺， HSPC 分化受阻且凋亡顯著增加。移植實驗證實，胎肝 中 Trmt61a 缺陷的 HSPC 完全喪失了長期造血重建能力 。上述實驗結果 表明 Trmt61a 對胎肝 HSPC 功能維持不可或缺。

其次， 為探究其分子機制，研究人員進行了核糖體 印跡測序 和蛋白質組學整合分析。結果顯示， Trmt61a 缺失導致 HSPC 的 整體翻譯效率下降 。 其中 ， Tfrc 的 mRNA 水平升高， 但 核糖體結合比例卻大幅下降， Tfrc 蛋白水平降低。 隨后，通過聯合 tRNA-m1A 測序 分析 ，研究人員發現 Trmt61a 缺失導致攜帶 Arg-CGG 密碼子的 tRNA 的 m1A 修飾水平顯著降低 。這 進而 導致 核糖體在 Tfrc mRNA 的 Arg-CGG 密碼子處發生停滯。 基于此， 將 Tfrc 中的 Arg-CGG 密碼子同義突變為不受 m1A 調控的 Arg-CGC 后 ，過表達該密碼子優化的 Tfrc 可部分恢復 Trmt61a 缺陷 HSPC中 Tfrc 的 蛋白 水平。同時，這也改善了 HSPC 造血重建 功能 。

然后， Tfrc 蛋白下調導致 HSPC 內亞鐵離子水平顯著降低，活性氧（ Reactive Oxygen Species, ROS ）累積， DNA 損傷標志物 γH2AX 顯著 增加。利用鐵螯合劑 去鐵胺（ Deferoxamine , DFO ） 模擬鐵缺乏，可直接誘導 HSPC 凋亡和功能缺陷；而抗氧化劑 N- 乙酰半胱氨酸 （ N-Acetylcysteine , NAC ） 處理則可有效緩解 Trmt61a 缺陷 HSPC的 DNA 損傷和細胞凋亡。此外， 在 骨髓增生異常綜合征（ Myelodysplastic Syndromes, MDS ）來源的 MDS-L 細胞系中 ，過表達 TRMT61A 可提升 tRNA-m1A 修飾 、 TFRC 蛋白水平 以及 細胞內亞鐵離子水平， 并 降低累積的活性氧和 DNA 損傷 。由此證明， TRMT61A–m1A–TFRC 調控軸在疾病相關細胞模型中 具有 保守性。

該研究首次揭示了Trmt61a–tRNA-m1A–Tfrc信號軸通過維持細胞內鐵穩態并防止氧化應激誘導的DNA損傷，來保障胎肝HSPC的正常發育（圖1）。這一發現不僅闡明了tRNA-m1A修飾在發育期造血中的關鍵作用，也為理解造血衰竭性疾病機制提供了新的視角。此外，它為靶向該通路以改善造血干祖細胞功能提供了潛在的理論基礎和治療策略。

圖 1. Trmt61a 調控胎肝造血干祖細胞 發育 模式圖

中國科學院動物研究所博士研究生劉怡寧和北京大學博士研究生馬奕辰為該論文的共同第一作者， 劉峰研究員 和伊成器教授 為通訊作者 ；山東大學李昂教授和中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）王璐研究員也做出重要貢獻。感謝湖南師范大學附屬長沙市婦幼保健院王思鋒博士在實驗材料方面的幫助。

https://doi.org/10.1182/blood.2025031631

制版人： 十一

參考文獻

1. Orkin, S.H. and L.I. Zon, Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology.Cell, 2008. 132(4): p. 631-44.

2. Signer, R.A., et al., Haematopoietic stem cells require a highly regulated protein synthesis rate.Nature, 2014. 509(7498): p. 49-54.

3. Liu, F., et al., RNA m(5)C methylation mediated by Ybx1 ensures hematopoietic stem and progenitor cell expansion.Cell Rep, 2025. 44(2): p. 115324.

4. Lee, H., et al., Stage-specific requirement for Mettl3-dependent m(6)A mRNA methylation during haematopoietic stem cell differentiation.Nat Cell Biol, 2019. 21(6): p. 700-709.

5. Liu, F., et al., ALKBH1-Mediated tRNA Demethylation Regulates Translation.Cell, 2016. 167(3): p. 816-828 e16.

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