全球約四分之一的人都攜帶APOE4基因——這可不是什么值得炫耀的“四分之一中獎(jiǎng)率”，因?yàn)?strong>APOE4是阿爾茨海默病（AD）最強(qiáng)的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，它會(huì)以基因劑量依賴的方式大幅降低AD的發(fā)病年齡。

在全部阿爾茨海默病患者中，APOE4攜帶者的占比更是高達(dá)60%至75%。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家始終困惑：這個(gè)基因到底在大腦里啟動(dòng)了怎樣的病理程序，最終一步步推動(dòng)了阿爾茨海默病的發(fā)生？

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature Aging上、題為“Neuronal APOE4-induced early hippocampal network hyperexcitability in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)格拉斯通研究所的科研團(tuán)隊(duì)終于把APOE4的完整“作案鏈條”查了個(gè)水落石出。

而最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是：這個(gè)基因?qū)Υ竽X的破壞，起點(diǎn)遠(yuǎn)早于記憶減退、認(rèn)知下降等癥狀出現(xiàn)的時(shí)刻，甚至早于任何可見的阿爾茨海默病病理標(biāo)志。

研究人員在攜帶人類APOE4基因的敲入（E4-KI）小鼠中發(fā)現(xiàn)，僅5-10個(gè)月大的年輕小鼠，就已經(jīng)出現(xiàn)了海馬體區(qū)域特異性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常“亢奮”。

海馬體是大腦負(fù)責(zé)空間學(xué)習(xí)和記憶的核心區(qū)域，也是阿爾茨海默病中最早受損的腦區(qū)之一，而這種異常亢奮，精準(zhǔn)地出現(xiàn)在海馬體的CA3區(qū)和齒狀回（DG），CA1區(qū)則完全沒(méi)有出現(xiàn)異常——這恰好與人類APOE4攜帶者在40歲前就會(huì)出現(xiàn)的海馬體特定區(qū)域過(guò)度活躍完全對(duì)應(yīng)。

更值得警惕的是，這些年輕小鼠此時(shí)在莫里斯水迷宮的空間學(xué)習(xí)記憶測(cè)試中，表現(xiàn)和攜帶正常APOE3基因的同齡小鼠毫無(wú)差別。

換句話說(shuō)，大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)在“偷偷加班”、發(fā)出異常的神經(jīng)信號(hào)，而小鼠自身完全沒(méi)有表現(xiàn)出任何認(rèn)知異常，就像健康的人類APOE4攜帶者，在中年時(shí)看似一切正常，大腦里的病理進(jìn)程卻早已悄然啟動(dòng)。

研究人員對(duì)這批小鼠進(jìn)行了長(zhǎng)期追蹤，最終證實(shí)：年輕時(shí)海馬體CA3和DG區(qū)的神經(jīng)元越“亢奮”、異常放電越頻繁的小鼠，到了14-18個(gè)月的老年階段，空間學(xué)習(xí)與記憶測(cè)試的成績(jī)就越差。

這種早期神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過(guò)度興奮程度，直接預(yù)言了小鼠晚年認(rèn)知衰退的嚴(yán)重程度，成為了阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的超早期預(yù)警信號(hào)。

APOE4能誘導(dǎo)早期海馬體區(qū)域特異性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮，這一現(xiàn)象可預(yù)測(cè)未來(lái)的學(xué)習(xí)障礙

那么，APOE4到底是怎么讓神經(jīng)元變得異常亢奮的？研究者把鏡頭對(duì)準(zhǔn)單個(gè)神經(jīng)元，終于找到了核心的“身材悖論”：APOE4小鼠受影響腦區(qū)里的錐體神經(jīng)元和顆粒細(xì)胞，比正常APOE3小鼠的同類細(xì)胞體積更小、細(xì)胞膜表面積更窄。

在神經(jīng)科學(xué)中，神經(jīng)元的體積和興奮性有著明確的關(guān)聯(lián)：細(xì)胞體積越小，輸入電阻就越高，就越容易被激活、產(chǎn)生動(dòng)作電位，一旦受到刺激就會(huì)出現(xiàn)高頻的異常放電，這正是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮的核心根源。

更有意思的是，正常APOE3小鼠的神經(jīng)元，也會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)體積縮小、興奮性升高的變化，但這一過(guò)程要到老年才會(huì)緩慢發(fā)生；而APOE4就像給神經(jīng)元的老化按下了快進(jìn)鍵，讓本該在晚年出現(xiàn)的病理變化，在青年時(shí)期就提前上演。

更顛覆學(xué)界認(rèn)知的，是這場(chǎng)病理變化的“真兇身份”。過(guò)去科學(xué)界普遍認(rèn)為，大腦里的APOE蛋白主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，因此APOE4的神經(jīng)毒性也應(yīng)該來(lái)自這些神經(jīng)支持細(xì)胞。

但這項(xiàng)研究用清晰的實(shí)驗(yàn)結(jié)果推翻了這個(gè)延續(xù)多年的假設(shè)：當(dāng)研究者選擇性地從星形膠質(zhì)細(xì)胞中敲除APOE4基因后，小鼠神經(jīng)元的體積、放電模式?jīng)]有出現(xiàn)任何改善，異常亢奮的表型紋絲不動(dòng)。

而一旦在神經(jīng)元中選擇性地敲除APOE4，奇跡發(fā)生了——原本體積縮小的神經(jīng)元立刻恢復(fù)了正常大小，異常升高的興奮性完全回落，放電模式也回歸到了和APOE3小鼠一致的正常水平，甚至連細(xì)胞體積和興奮性之間的病理關(guān)聯(lián)也被徹底消除。

原來(lái)，真正驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元異常、啟動(dòng)阿爾茨海默病早期病理的，從來(lái)都不是星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的APOE4，而是神經(jīng)元自己合成的那一小部分APOE4，這種“內(nèi)源式”的破壞，比外源的毒性影響更直接、更致命。

研究還進(jìn)一步厘清了從早期神經(jīng)元亢奮到晚年認(rèn)知衰退的完整病理進(jìn)展，填補(bǔ)了從早期異常到終末疾病之間的關(guān)鍵鏈條。在年輕APOE4小鼠的CA3區(qū)，神經(jīng)元的興奮性輸入顯著增加，而抑制性輸入沒(méi)有變化，直接導(dǎo)致了興奮-抑制（E-I）平衡被打破，網(wǎng)絡(luò)興奮性升高。

而在齒狀回區(qū)，隨著年齡增長(zhǎng)，APOE4小鼠會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性的抑制性中間神經(jīng)元死亡，抑制性信號(hào)持續(xù)下降，到了老年期，齒狀回的興奮-抑制失衡會(huì)進(jìn)一步加劇，同時(shí)高興奮性的I型顆粒細(xì)胞比例顯著升高，讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常亢奮持續(xù)惡化。

而此前的研究已經(jīng)證實(shí)，這種抑制性神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失，和APOE4小鼠的學(xué)習(xí)記憶缺陷直接相關(guān)，這也解釋了為什么早期的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)亢奮，最終會(huì)一步步發(fā)展為不可逆的認(rèn)知衰退。

為了找到APOE4驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元異常的核心分子，研究人員通過(guò)單核 RNA 測(cè)序（snRNA-seq）對(duì)海馬體不同類型的神經(jīng)元進(jìn)行了全基因表達(dá)分析，再結(jié)合6重嚴(yán)格的篩選條件，最終鎖定了一個(gè)關(guān)鍵分子 ——Nell2。

它是唯一一個(gè)同時(shí)在APOE4小鼠的CA3區(qū)和齒狀回區(qū)神經(jīng)元中異常高表達(dá)的候選基因，而當(dāng)神經(jīng)元中的APOE4被敲除后，Nell2的異常升高也會(huì)完全消失。

在此之前，已有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者的前額葉皮層、腦脊液中NELL2蛋白水平顯著升高，其含量與患者的認(rèn)知功能下降呈負(fù)相關(guān)，與腦內(nèi)淀粉樣蛋白、tau蛋白的病理水平呈正相關(guān)，但從未有研究將它和APOE4的致病機(jī)制直接關(guān)聯(lián)起來(lái)。

為了驗(yàn)證Nell2是不是APOE4致病的核心“執(zhí)行者”，研究人員使用CRISPR干擾（CRISPRi）技術(shù)，在成年APOE4小鼠的海馬體中精準(zhǔn)敲低了Nell2的表達(dá)。

結(jié)果令人振奮：原本體積縮小、異常亢奮的神經(jīng)元，不僅體積恢復(fù)到了正常水平，興奮性也完全回歸了正常狀態(tài)。這一結(jié)果直接證實(shí)，Nell2正是APOE4誘導(dǎo)神經(jīng)元萎縮、異常興奮的關(guān)鍵介導(dǎo)因子。

更重要的是，它證明了APOE4造成的神經(jīng)元早期損傷并非不可逆轉(zhuǎn)，即便病理進(jìn)程已經(jīng)啟動(dòng)，依然存在有效的干預(yù)時(shí)間窗口。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究并沒(méi)有聲稱已經(jīng)找到了治愈阿爾茨海默病的終極方法，也沒(méi)有說(shuō)敲低Nell2就能完全預(yù)防APOE4攜帶者晚年的認(rèn)知衰退。

它最核心的價(jià)值，是清清楚楚地畫出了一條APOE4導(dǎo)致阿爾茨海默病的完整因果鏈：神經(jīng)元中APOE4表達(dá)上調(diào)→Nell2表達(dá)異常升高→神經(jīng)元體積縮小、內(nèi)在興奮性增加→海馬體特定區(qū)域神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)早期過(guò)度興奮→進(jìn)行性抑制功能障礙、興奮-抑制平衡徹底打破→晚年認(rèn)知缺陷與阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大幅升高。

而這條鏈條上的每一個(gè)環(huán)節(jié)，都可能成為未來(lái)阿爾茨海默病超早期篩查的生物標(biāo)志物，或是藥物開發(fā)的全新靶點(diǎn)。

該研究的通訊作者Yadong Huang教授表示，APOE4的核心危害，其實(shí)是加速了大腦神經(jīng)元的正常衰老進(jìn)程，這也解釋了為什么APOE4攜帶者會(huì)更早進(jìn)入阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)階段。而過(guò)去學(xué)界長(zhǎng)期把研究重心放在星形膠質(zhì)細(xì)胞上，卻忽略了神經(jīng)元自身產(chǎn)生的APOE4才是始作俑者，這項(xiàng)研究終于為領(lǐng)域指明了全新的方向。

對(duì)于全球每4位就有1位的APOE4攜帶者來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究帶來(lái)的遠(yuǎn)不止風(fēng)險(xiǎn)警示，更有實(shí)實(shí)在在的希望。它告訴我們，在記憶減退、認(rèn)知障礙出現(xiàn)的數(shù)年甚至數(shù)十年前，大腦就已經(jīng)通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常亢奮發(fā)出了預(yù)警信號(hào)，這種可檢測(cè)的神經(jīng)活動(dòng)，有望成為阿爾茨海默病超早期篩查的全新標(biāo)志物。

而Nell2這個(gè)全新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，更讓我們看到了針對(duì)性干預(yù)的可能：未來(lái)或許可以開發(fā)出精準(zhǔn)靶向的藥物，抑制Nell2的異常作用，讓被APOE4影響的神經(jīng)元重新 “長(zhǎng)大”、恢復(fù)平靜，從根源上延緩甚至阻斷阿爾茨海默病的早期病理進(jìn)程。

參考資料：

[1]Tabuena, D.R., Jang, SS., Grone, B. et al. Neuronal APOE4-induced early hippocampal network hyperexcitability in Alzheimer’s disease pathogenesis. Nat Aging (2026). doi：10.1038/s43587-026-01096-0

來(lái)源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

版權(quán)說(shuō)明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺(tái)，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)，為臨床實(shí)踐提供智慧、精準(zhǔn)的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。