Nat Neurosci | 瞿昆/唐愛輝/程傳東/李守振團隊揭示膠質母細胞瘤惡性細胞群落空間結構及促癌新機制

膠質母細胞瘤（GBM）是成人最常見、最致命的原發性惡性腦腫瘤，中位生存期僅約15個月。其高度侵襲性與治療抵抗性，很大程度上源于腫瘤微環境中復雜且異質的細胞組成與空間排布。然而，不同類型的腫瘤細胞在空間上如何分布？它們與免疫細胞、血管細胞、神經元之間如何“對話”？哪些惡性細胞亞群主導了關鍵促癌功能？這一系列問題長期缺乏系統性解答。

2026年4月16日，中國科學技術大學瞿昆教授、唐愛輝教授、程傳東主任、李守振副研究員團隊聯合在Nature Neuroscience上發表研究論文Spatial and single-cell characterization of human glioblastoma tumor microenvironment reveals malignant cellular communities，通過整合100例GBM患者的多組學數據，成功創建了迄今為止最大規模GBM單細胞和空間組學圖譜，系統描繪了GBM腫瘤及微環境細胞群落的空間分布、互作和時空演化規律。該研究整合了來自100例GBM患者的121個組學數據（包括空間轉錄組、單細胞RNA/ATAC測序、多輪原位雜交、空間蛋白質組及Patch-seq電生理-轉錄組），首次定義并解析了四種保守存在的惡性“細胞群落”，揭示了不同群落內腫瘤細胞與微環境細胞的獨特互作模式及其驅動疾病進展的機制，為理解GBM的空間異質性及開發精準干預策略提供了全新理論支持。

繪制GBM空間細胞圖譜：識別四種惡性“細胞群落”

研究團隊利用自主研發的空間轉錄組整合分析算法SPACEL（Nature Communications 2023, 14, 7603），通過對32個空間轉錄組切片和單細胞轉錄組數據進行整合分析，研究首次定義出四個在不同患者間保守存在的惡性細胞群落（Cellular Communities, CCs）：CC-1為缺氧核心區，富集MES樣腫瘤細胞與單核細胞來源的腫瘤相關巨噬細胞（TAM5-GPNMB）；CC-2為血管富集區，以內皮細胞、周細胞等血管細胞為特征；CC-3為神經元富集區，匯聚OPC樣、NPC樣腫瘤細胞與神經元；CC-4則以AC樣腫瘤細胞為主。這意味著，GBM并非一團無序的細胞混合物，而是由可重復的“細胞社會單元”構成，每個群落擁有獨特的細胞成員與功能主題。

MES樣腫瘤細胞“一分為二”：缺氧型與血管型各司其職

間充質樣（MES-like）腫瘤細胞是GBM中與生存期最為負相關的腫瘤亞型。之前基于有限樣本量的研究已經提示可能存在兩個MES樣細胞亞群。本研究通過整合來自19名患者的18,139個MES樣腫瘤細胞單細胞RNA測序數據，系統鑒定出兩種功能迥異的MES樣亞群：MES-Hyp與MES-Ast。前者與腫瘤相關巨噬細胞TAM-GPNMB在CC-1中的共定位，并通過釋放VEGFA等分子誘導TAM表型轉變以促進腫瘤發展；后者與血管細胞、內皮細胞和周細胞等在CC-2中共定位，并通過釋放TGFβ2促進腫瘤血管重塑。

腫瘤細胞的“空間旅程”：從AC樣到MES-Hyp的漸進式轉化

通過分別對GBM腫瘤細胞單細胞RNA測序、單細胞ATAC測序以及空間轉錄組數據進行偽時間軌跡分析，研究揭示了由AC樣到MES-Ast，再到MES-Hyp的細胞連續變化過程。在患者來源的GBM類器官（GBO）中，研究團隊觀察到類似的時空動態：培養初期類器官呈現出空間層級結構，AC樣細胞位于外圍，中間層主要為MES-Ast，缺氧核心區主要為MES-Hyp，隨時間推移，缺氧核心面積擴大，MES-Hyp比例顯著上升，AC-like和MES-Ast細胞比例顯著降低，而增殖活性基因檢測表明MES-Hyp擴張并非源于分裂加快。這提示缺氧微環境可能是驅動腫瘤細胞向惡性更強狀態轉化的關鍵“推手”，而非單純篩選增殖優勢克隆。

群落特異的細胞通訊模式

利用空間配體-受體分析工具COMMOT及PhenoCycler多重蛋白成像驗證，研究系統描繪了各群落內特異的細胞互作。在CC-3中，OPC樣腫瘤細胞與神經元之間不僅存在NRXN1-NLGN3、EFNB3-EPHB3等突觸黏附分子的強相互作用，還通過GDF11-ACVR1B軸形成正向反饋——Patch-seq實驗直接證實，記錄到自發性興奮性突觸后電流（sEPSCs）的腫瘤細胞無一例外均為OPC樣亞型，且突觸信號強度與細胞周期活性正相關。在CC-2中，MES-Ast細胞通過TGFB2-ENG等信號促進血管細胞增殖，GBO實驗證實，外源性TGFβ2處理可顯著增加增殖內皮/周細胞比例。CC-1中，MES-Hyp通過VEGFA-NRP1及LIF-LIFR軸招募并極化單核細胞。

理論突破與臨床意義

（1）提出惡性“細胞群落”概念，將GBM的空間異質性解構為可重復的細胞社會單元，為精準靶向特定微環境區域提供導航地圖。（2）鑒定MES-Hyp與MES-Ast兩種功能分化的MES樣亞群，為針對缺氧核心與血管周隙的差異化治療策略奠定基礎。（3）證實OPC樣腫瘤細胞是形成神經-膠質瘤突觸的主要亞型，提示靶向GDF11可能成為阻斷神經元驅動腫瘤進展的新策略。（4）揭示單核細胞向促癌型TAM5-GPNMB極化的關鍵轉錄因子（SREBF1、MAFB等），為逆轉免疫抑制微環境提供潛在靶點。

綜上，該研究通過多組學整合與實驗驗證，系統構建了GBM空間細胞互作圖譜，揭示了驅動腫瘤惡性演進的結構化細胞群落與核心信號通路，為未來開發基于空間定位與細胞通訊阻斷的精準聯合治療提供了重要理論依據。

林俊、陳春鵬為論文共同第一作者，瞿昆、唐愛輝、程傳東、李守振為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02265-5

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