Nat Commun丨雙臂擒敵、協同圍捕：李賽課題組揭示抗體通過親合力效應增強中和效力的機制

IgG是血漿中含量最豐富的抗體，在囊膜病毒的識別、中和、免疫清除方面發揮關鍵作用。IgG抗體擁有兩個識別抗原的Fab結構域，可如同雙手協同一般同時結合兩個抗原表位。這種二價結合能顯著提升抗體對抗原的結合強度，該效應被稱為親合力（avidity）。與表征單點結合強度的親和力（affinity）不同，親合力反映了抗體多位點協同作戰的整體結合能力，威力遠勝單價結合的簡單疊加。

IgG的親合力效應可以有效提升對新冠病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、中東呼吸綜合征病毒、基孔肯雅病毒、登革病毒等多種囊膜病毒的中和效率。但長期以來，受IgG分子自身柔性與囊膜病毒天然多形性的制約，既往X射線晶體學及單顆粒冷凍電子顯微鏡研究通常僅聚焦于Fab片段與病毒糖蛋白胞外段的結合，始終無法看清IgG抗體如何在真實囊膜病毒表面實現二價結合。

2026年4月11日，清華大學生命學院李賽課題組在Nature Communications在線發表題為Cryo-ET of IgG bivalent binding on SARS-CoV-2 provides structural basis for antibody avidity的研究成果。該研究利用冷凍電子斷層術（cryo-ET），系統闡明了靶向新冠病毒的IgG抗體如何雙臂擒敵、協同圍捕，在真實病毒囊膜表面同時錨定兩個S蛋白，組裝出線性或環狀的高階結構并介導病毒聚集，從而大幅提升病毒中和能力，體現出抗體通過多價結合實現對病毒的協同識別與結構性圍捕。

IgG二價結合的直接結構證據

研究團隊首先解析了靶向新冠病毒受體結合域的強效中和抗體P17在病毒表面的作用方式。Cryo-ET結果顯示，P17-IgG可二價結合病毒囊膜上相鄰的兩個S蛋白，實現跨蛋白橋聯。通過子斷層平均法，研究團隊獲得了P17抗體同時結合兩個S蛋白形成穩定復合物的結構細節，為IgG在天然病毒表面實現二價結合提供了直觀的結構證據（圖1）。

同時觀察到，P17-IgG并非以單一構象發揮作用，而是在病毒表面形成多種差異化的二價結合模式。這些不同構型的S-P17-IgG雙三聚體復合物可以作為基礎組裝單元，進一步通過二價相互作用形成高階寡聚復合物。

IgG抗體驅動新冠病毒表面結構重排

完整新冠病毒顆粒的重構結構顯示，依托P17-IgG的構象柔性和囊膜上S蛋白的動態擺動特性，P17-IgG能夠募集并橋聯病毒表面S蛋白，在囊膜上形成線性排布的高階組裝結構（圖2），表明抗體二價結合不僅實現分子層面的橋聯，還進一步驅動病毒表面蛋白的空間重組。

圖1. P17抗體二價結合新冠S蛋白結構

圖2. P17抗體介導新冠S蛋白形成線性高階組裝

IgG的二價結合機制的普遍性驗證

為驗證IgG二價結合機制的普遍性，研究團隊進一步分析了另一種廣譜中和抗體S309。結果表明，S309-IgG亦可橋聯病毒囊膜上相鄰的S蛋白。與P17-IgG形成的線性高階排布不同，S309-IgG傾向于在新冠病毒表面形成多元環狀高階復合結構，且各環狀結構可進一步相互連接，在囊膜上延展形成片狀排布（圖3）。

值得關注的是，無論是P17-IgG誘導形成的線性高階結構，還是S309-IgG形成的環狀高階結構，均具備免疫激活功能，可高效激活補體級聯反應。這提示抗體誘導的空間排布方式可能是調控免疫效應的重要因素。

圖3. S309抗體介導新冠S蛋白形成環狀高階組裝

IgG抗體介導的跨病毒顆粒聚集

除在單一新冠病毒顆粒表面橋聯鄰近S蛋白外，更為重要的是，P17-IgG和S309-IgG均會橋聯不同病毒顆粒表面的S蛋白（圖4），進而介導鄰近病毒顆粒發生聚集。這一現象充分體現出IgG在特定條件下促進病毒顆粒聚集的能力，盡管病毒間二價結合發生頻率較低，這一作用可能增強機體對病毒的免疫識別與清除效率。

那么，這些在囊膜病毒表面原位觀測到的多價結合超級復合物，是否會增強抗體的實際中和效力？為了驗證效果，研究團隊對比檢測了P17和S309全長IgG抗體及其Fab片段對新冠病毒的中和能力。結果顯示，兩種抗體的完整IgG形式中和效力均顯著高于對應的Fab片段。其中，P17-IgG的半數抑制濃度（IC50）低至0.016 nM，而P17-Fab的IC50則為4.699 nM，中和效力相差近300倍！這直觀證明了IgG“雙臂擒敵”式二價結合在提升抗病毒效能中的巨大優勢。

整個項目從12種樣品和條件下總共解析了24個結構，最終能以兩種IgG抗體、其Fab形式的對照、孵育時間梯度、抗體濃度等多個維度全面展示IgG與囊膜病毒的互作方式。這種體量的cryo-ET結構生物學必須有高性能數據處理軟件支撐。

李賽課題組開發的高通量、自動化、高分辨、低門檻cryo-ET數據處理軟件FlyTomo（under revision in Nat. Commun.; bioRxiv 2025）良好的滿足了這種多樣性異常高的原位結構解析需求。

本研究系統展示兩種高效中和抗體P17與S309利用親合力效應，與新冠病毒表面S蛋白實現二價結合并驅動高階結構組裝的分子機制。研究表明，IgG抗體不僅能夠通過多位點結合增強與抗原的相互作用，還可調控病毒表面蛋白的空間排布，進一步放大免疫效應。本研究為闡釋IgG抗體的親合力效應構建了結構框架，并為抗體工程優化與疫苗研發提供了理論參考，尤其在優化抗原表位多聚化策略、增強免疫應答等方面具有重要價值。

清華大學生命學院、北京生物結構前沿研究中心、清華-北大生命聯合中心、膜生物學國家重點實驗室李賽副教授為本研究通訊作者。浙江大學傳染病診治國家重點實驗室姚航平研究員，李賽課題組宋雨桐博士、黃頎博士，浙江大學傳染病診治國家重點實驗室朱淼瑾為本研究共同第一作者。李賽課題組梁佳明博士、博士生張哲源、董冬陽博士和陳勇博士參與了部分工作。特別感謝雷建林博士、楊帆博士、李曉敏博士在冷凍電鏡數據采集方面提供的幫助；感謝梁瑞博士和趙海帆博士惠贈實驗材料。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71631-5

制版人： 十一

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