Mol Cell封面文章 |?周志鵬團隊揭示線粒體翻譯延伸調控氧化磷酸化復合體生成的機制

線粒體通過氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）生成ATP，為細胞提供能量。作為半自主細胞器，線粒體擁有自身的基因組。在進化過程中，線粒體基因組絕大多數基因已經丟失或轉移到細胞核，僅保留少數基因。值得注意的是，這些保留下來的基因大多編碼膜蛋白，并且是OXPHOS復合體的核心亞基，對復合體的組裝和功能至關重要。

為表達這少數幾個線粒體編碼的OXPHOS亞基，細胞依賴大量核基因編碼蛋白。這些蛋白在細胞質中合成后被運輸到線粒體，參與線粒體DNA復制、轉錄、翻譯及蛋白質穩態維持等過程。其中，線粒體翻譯的精確調控對于維持OXPHOS功能尤為關鍵。已有研究表明，線粒體翻譯異常與多種線粒體疾病及神經退行性疾病密切相關。

在線粒體中，負責合成OXPHOS亞基的核糖體通常錨定在線粒體內膜附近。在線粒體翻譯延伸過程中，新生多肽的合成與其折疊、膜插入以及復合體組裝等事件緊密耦聯。然而，線粒體翻譯延伸速度是否受到調控，以及這種調控是否影響OXPHOS復合體的生成和功能等重要問題，仍有待深入研究。

2026年4月16日，華中農業大學周志鵬課題組在Molecular Cell以封面論文在線發表題為Mitochondrial translation elongation controls OXPHOS biogenesis by coordinating the synthesis and folding of mitochondrially encoded proteins的研究論文。該研究以粗糙脈孢菌（Neurospora crassa）為模式生物，揭示了線粒體rRNA甲基轉移酶MRM1通過其N端內在無序區（intrinsically disordered region，IDR）同時結合線粒體核糖體和mRNA，抑制線粒體翻譯延伸速度，從而促進OXPHOS亞基折疊、摸插入以及復合體生成的分子機制。該工作不僅闡明了線粒體翻譯延伸調控的分子機制，也揭示了翻譯延伸動力學在線粒體功能穩態中的重要作用。

在真核生物中，MRM1負責催化線粒體大亞基rRNA保守P-loop位點的2′-O-甲基化修飾。與酵母和人中的同源蛋白類似，粗糙脈孢菌MRM1含有線粒體靶向序列（MTS）、底物結合結構域（SUB）和甲基轉移酶結構域（MET）；不同的是，其MTS與SUB之間還含有一段約300個氨基酸的IDR。為確定其催化位點，研究團隊利用Nm-seq技術證明，MRM1負責催化23S rRNA第2453位鳥苷的2′-O-甲基化修飾（Gm2453）。進一步研究表明，缺失SUB或MET導致該修飾消失，而缺失IDR則不影響其甲基化活性。

研究發現，MRM1缺失導致粗糙脈孢菌線粒體生成增加，但功能受損，其主要原因是線粒體編碼OXPHOS亞基的蛋白水平下降，進而影響OXPHOS復合體生成。更有意思的是，MRM1對OXPHOS復合體生成的調控依賴其IDR，而非其甲基轉移酶活性。

進一步機制研究表明，MRM1的IDR含有兩個功能區域：核糖體結合模體（ribosome-associated motif，RAM）和RNA結合模體（RNA-binding motif，RBM），分別介導其與線粒體核糖體以及所有線粒體mRNA的結合。雖然這兩種相互作用彼此獨立，但破壞其中任一種結合都會加快線粒體翻譯延伸速度。翻譯加快雖然會增加線粒體編碼亞基的合成量，卻會擾亂其共翻譯折疊和膜整合，最終損害OXPHOS復合體組裝和線粒體功能。重要的是，使用線粒體翻譯延伸抑制劑處理后，這些缺陷可以得到部分恢復，進一步證明了翻譯延伸速度調控對OXPHOS生成的重要性。

此外，研究還發現，MRM1的IDR僅存在于288種子囊菌門真菌中，其中包括20種重要病原真菌。在重要植物病原真菌稻瘟菌中，缺失MRM1的IDR會顯著削弱其致病力。相比之下，稻瘟菌宿主植物以及人類中的MRM1同源蛋白均不含該IDR。該結果提示，未來有望以MRM1與線粒體核糖體的相互作用為靶點，開發針對病原真菌的廣譜、綠色、低毒殺菌策略。

綜上，該研究闡明了MRM1作為全局因子調控線粒體翻譯延伸速度的新機制，揭示了翻譯延伸調控在線粒體編碼蛋白生成與OXPHOS復合體組裝中的關鍵作用。該工作不僅加深了我們對線粒體功能穩態維持機制的認識，也為線粒體翻譯異常相關疾病研究及新型抗真菌策略開發提供了新的理論基礎。

華中農業大學生命科學技術學院博士研究生謝呂欣、任書超、張麗和王子卿為該論文共同第一作者，華中農業大學生命科學技術學院周志鵬教授為通訊作者。德克薩斯大學西南醫學中心劉一教授、芝加哥大學何川教授、華中農業大學植物科學技術學院陳小林教授以及生命科學技術學院徐曙彤教授等合作團隊為本研究提供了重要支持。

原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00193-0

周志鵬教授課題組長期聚焦翻譯調控的機制與功能研究，已建立Ribo-seq、tRNA-seq、體外無細胞翻譯體系和線粒體體外翻譯體系等實驗與分析平臺，研究方向涵蓋真菌發育、真菌-植物互作和植物發育等領域。目前，課題組正與中國醫學科學院張曉榮課題組聯合招收博士后，研究方向聚焦新型翻譯組學方法開發以及翻譯異常在神經退行性疾病中的機制及干預（1–2名）。實驗室氛圍融洽，誠邀有志于翻譯研究的博士生和博士后加入。實驗室網址：華中農業大學教師主頁平臺管理系統--華中農業大學周志鵬課題組--中文主頁--首頁

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