Science丨劉賜融、郝世杰、孫怡迪合作發現大腦皮層雙梯度組織規律

2026年4月17日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心劉賜融研究 組和孫怡迪研究組聯合華大研究院等多家單位，在 Science 期刊發表 An opposing molecular gradient axis underlies primate cortical organization 的研究論文。該研究整合空間轉錄組學、磁共振成像與逆向神經示蹤等多模態技術，發現皮層中存在兩個起源相反、方向對立的分子梯度，該梯度分別以初級感覺皮層和古/異皮層為錨點，在出生后發育過程中逐漸精細化，不僅刻畫了靈長類大腦皮層細胞組成和功能網絡的空間架構，還與丘腦的基因表達及丘腦-皮層投射模式高度協同， 這一發現為長期以來關于大腦皮層擴張與組織起源的學術爭論提供了新的整合性解釋。

大腦皮層擴張的區域起源之爭

大腦皮層是哺乳動物負責感覺處理、運動控制及高級認知功能的核心結構。在靈長類漫長的進化歷程中，大腦皮層經歷了劇烈的表面積擴張，形成了高度多樣化的功能區域。然而，這一復雜的皮層組織究竟是如何構建的？學界長期存在兩種截然不同的理論推測。

雙重起源假說（Dual Origin Hypothesis）認為皮層源于海馬和梨狀皮層 兩類 古老的異皮層， 通過漸進層狀分化向外擴張 。 而 錨點 /系帶等多種假說認為，初級感覺皮層是皮層進化和發育的錨點。這些假說在解釋皮層擴張模式、區域特化及皮層等級上存在顯著差異 ，而這些差異 很大程度上源于既往研究多局限于單一物種或單一尺度，缺乏跨越微觀基因程序與宏觀 腦網絡 架構的系統性證據。因此，亟需開展跨尺度、多模態的跨物種研究，在全腦尺度上揭示大腦復雜架構的演化規律。

狨猴全 腦3D多模態數據整合

要全景式解析靈長類大腦的組織原則，須將微觀的基因表達信息與宏觀的神經連接數據進行整合。然而，傳統研究面臨著巨大的技術挑戰：靈長類大腦體積巨大且皮層高度折疊（溝 回），一方面，復雜的溝回導致二維切片往往難以垂直于皮層表面切割，從而無法完整采樣皮層所有的層狀結構；另一方面，這也極大地增加了二維切片數據進行三維重建、跨模態配準以及全腦可視化分析的難度。

為此，研究團隊選擇了 “ 普通狨猴 ” （Common Marmoset）作為 動物 模型。作為一種小型新世界猴， 狨 猴大腦保留了靈長類皮層的所有核心區域，且表面光滑 缺少 溝回。 其 二維切片能夠完整覆蓋皮層各層結構，更大幅降低了數據重建與配準的復雜性。

依托這一優勢模型，團隊利用Stereo-seq高精度空間轉錄組技術，采集了覆蓋全腦的空間轉錄組切片，并進行了精確的分層和細胞注釋。在此基礎上，團隊開發了一套三維重建框架，實現了 大批量 二維空間 轉錄組 數據與解剖MRI、靜息態/任務 態功能 MRI以及逆向神經示蹤數據在同一坐標系下 的 精確配準。為了克服曲面分析的難題，研究人員進一步開發了流線分析方法，將三維 空間 轉錄組 分割 并展平為二維 平 面圖，從而在 全皮層尺 度上清晰地解析了基因、細胞與功能網絡的對應關系 。

兩個相反的 分子梯度：靈長類大腦皮層組織的根本原則

依托這一高精度的全腦 整合 圖譜，研究團隊對細胞類型和基因表達的空間分布進行了深入分析。研究顯示，皮層中的特異性基因和細胞類型并非隨機分布，而是受控于一個全 皮層 尺度的 “ 相反 分子梯度” ：

• Pr 梯度： 錨 定于初級感覺皮層（包括初級視覺皮層、初級聽覺皮層和初級軀體感覺皮層），向聯合皮層方向逐漸減弱；

• Al梯度： 錨 定于邊緣皮層/邊緣旁皮層（包括內嗅皮層和梨狀皮層），同樣向聯合皮層方向遞減。

這兩條梯度呈現顯著的負相關，而聯合皮層則位于這兩條梯度的交匯區，表現出混合的 分子特征。 這種分子特征的對立在整個大腦皮層表面形成了一個連續的、覆蓋全腦的“ Pr -Al分子梯度軸”。該梯度 軸不僅 是靈長類大腦皮層細胞類型和基因表達空間分布的主導維度，該梯度在局部空間上的劇烈躍變 也 精準界定了皮層區域的解剖邊界。 跨物種分析顯示，相似的雙向梯度模式在小鼠、獼猴和人類大腦中同樣存在，表明這可能代表了哺乳動物皮層組織的一個基本規律。

進一步發育分析顯示 ， Pr -Al分子梯度 軸并非 在成年期才突然出現，而是作為一種先天的“原始藍圖”，在出生時（P0）即已存在雛形。在出生后的發育過程中，該梯度經歷了一個顯著的“精細化”過程。隨著大腦的發育， Pr 與Al兩極的分子特征差異顯著增強，原本相對彌散的基因表達模式逐漸“銳化”，形成了成年期界限分明的分布格局。這一發現表明，靈長類皮層的組織原則是由先天遺傳程序設立初始框架，并通過后天的神經發育與潛在的感覺經驗輸入共同塑造，最終完成了皮層區域的功能特化。

這一 系列 發現統一了關于皮層起源的長期爭論：“雙起源假說”所強調的古/異皮層，與“分子錨點假說”所強調的初級感覺皮層，實際上并非相互排斥的競爭理論，而是同一條組織軸線上方向相反、相互對抗的兩個“對立錨點”。這兩個梯度的相互作用共同構建了皮層的復雜藍圖，而那些負責高級認知功能的聯合皮層，則恰好形成于這兩個強烈分子梯度的交匯與平衡區域。

皮層-丘腦的 分子梯度和連接模式的深 度協同

大腦皮層的區域形成與進化發育，與丘腦保持著緊密的協同關系。基于此，研究團隊進一步探究了這一皮層組織原則是否延伸至皮層下結構。研究發現 Pr -Al分子梯度 軸并非 皮層獨有，而是與丘腦的基因表達模式形成了“鏡像”對應 ，并已知的丘腦-皮層投射拓撲結構相吻合。具體而言，投射至初級感覺皮層的丘腦核 團表達 Pr 相關基因，而投射至邊緣皮層的核團則富集Al相關基因。這種皮層-丘腦的分子耦合在 狨 猴中顯著強于小鼠，提示靈長類可能具有更緊密的皮層-丘腦協同發育機制。

進一步的全 腦分析 顯示，這種分子協同性 和 解剖連接 相關 ：作為皮層廣泛投射靶點的背側紋狀體，也高度復刻了這一互斥梯度特征；相比之下，在杏仁核、小腦等與皮層連接相對較弱或間接的結構中，該梯度特征則顯著減弱或消失。

默認模式網絡分析與聽覺皮層的跨物種分析

基于這一全新的梯度理論，研究團隊進一步對 狨猴全 腦的15個功能網絡進行了系統性解析。結果發現，默認模式網絡（DMN）在所有網絡中處于最獨特的地位——它恰好位于 Pr 與Al梯度的最大交匯區（Intersection Zone），并表現出最為復雜和異質的基因表達特征。深入分析顯示，DMN的構建需要遠超其他網絡的龐大基因集，這反映了其作為最高級認知網絡在分子層面的特殊性。有趣的是，盡管 狨 猴的額極在解剖連接上尚未像人類那樣高度擴張，但其分子特征已與DMN高度融合。這表明，靈長類大腦高級認知網絡的分子藍圖早在解剖結構大規模擴張之前可能就已確立，為理解人類高級認知的起源提供了新視角。

更令人意外的發現出現在聽覺皮層（ 雙梯度的 P r 端） 。 盡管獼猴在親緣關系上與人類更近，但人類聽覺皮層的基因表達模式卻與 狨猴更為 接近，呈現出一種獨特的“趨同進化”特征。這種分子層面的相似性可能與兩者共同具有的復雜社會性發聲行為（如人類的語言交流和 狨 猴的社會性呼喚）密切相關 ， 這表明 狨猴對于 研究人類聽覺與發聲行為具有重要的參考價值，也為探索人類語言能力的生物學起源提供了潛在的分子線索。

綜上所述，本研究揭示了“互斥分子梯度”是靈長類大腦皮層組織的根本原則，統一了關于皮層擴張起源的長期爭論。該梯度軸連接了微觀分子特征與宏觀解剖功能架構，為精確界定皮層邊界、解析皮層-皮層下關系、刻畫功能網絡以及識別物種特異性分子特征提供了堅實的生物學基礎。這項工作確立了該梯度軸作為靈長類大腦組織的“核心骨架”，為深入理解靈長類大腦的演化與組織規律奠定了理論基石。

研究摘要圖

中國科學院腦智卓越中心 劉賜融研究員 、孫怡迪研究員、杭州華大生命科學研究院郝世杰副研究員、澳大利亞莫納什大學Marcello G. P. Rosa教授為該論文共同通訊作者。腦智卓越中心聯合培養研究生黃智、楊倩倩、李生龍、朱曉嘉、林霽煊，助理實驗師王賀為該論文共同第一作者。

https://doi.org/10.1126/science.aea2673

制版人： 十一

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