亨廷頓病（ Huntington‘s disease, HD ）是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由 HTT 基因第 1 號(hào)外顯子上的 CAG 三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增引起，呈常染色體顯性遺傳模式。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為， HD 的主要病理改變集中在紋狀體萎縮【1】，而皮質(zhì)脊髓束的受累情況及其臨床表現(xiàn) —— 錐體束征（ pyramidal signs ）在 HD 中的作用，長期以來缺乏系統(tǒng) 性 研究。錐體束征是否會(huì)出現(xiàn)在 HD 的不同病程階段？它能否 能 預(yù)測疾病的進(jìn)展？回答這些問題，對于完善 HD 的病 理 機(jī)制 解析 及臨床診療策略具有重要價(jià)值。

此前，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳志英團(tuán)隊(duì)已系統(tǒng)描繪了中國 HD 人群的臨床表型與基因型譜系，并深入探索了 HD 相關(guān)的遺傳修飾因子及生物標(biāo)志物【2-5】。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)近日在MED期刊發(fā)表 了 題為Pyramidal signs in Huntington’s disease: An early clinical indicator associated with proximity to disease onset的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了錐體束征在HD癥狀前期和癥狀期的出現(xiàn)頻率及其臨床意義，錐體束征在癥狀前期即可出現(xiàn)，陽性提示更接近運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)病年齡。而在HD癥狀期，錐體束征不具備預(yù)測疾病進(jìn)展的能力。值得注意的是，錐體束征大約在預(yù)測的運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)病前 13.3 年即可 出 現(xiàn)，并且受 CAG 重復(fù)長度的調(diào)控。這項(xiàng)研究為 HD 的皮質(zhì)脊髓束病理提供了直接的臨床證據(jù)，提 供 了一種簡便、無創(chuàng)的床旁評估工具，有助于醫(yī)生識(shí)別那些接近發(fā)病的個(gè)體。

錐體束征在 HD 中普遍存在：癥狀前期就可能出現(xiàn)

為了系統(tǒng)評估錐體束征在 HD 中的 分布情況 ，研究團(tuán)隊(duì)對橫斷面隊(duì)列中的 29 名 HD 癥狀前期個(gè)體（ pre-HD ）和 196 名已出現(xiàn)癥狀的 HD 患者進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)系統(tǒng)檢查。結(jié)果顯示， pre-HD 個(gè) 體中錐體束征的 發(fā)生 率高達(dá) 44.8% ，而在有癥狀 HD 患者中則為 63.3% 。在后續(xù)的縱向隨訪中， 15 名基線檢查時(shí)錐體束征陰性的 pre-HD 個(gè)體，有 6 名轉(zhuǎn)為陽性，使得 錐體束發(fā)生率 上升至 65.5% 。這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)觀念 —— 即錐體束征只出現(xiàn)在 HD 晚期。 該結(jié)果 提示，皮質(zhì)脊髓束的病理改變在運(yùn)動(dòng)癥狀尚未 出 現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)悄然發(fā)生。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在 pre-HD 個(gè)體中，錐體束征陽性者的血清神經(jīng)絲輕鏈（ sNfL ）水平顯著高于陰性者（ 17.4 vs. 9.3 pg /mL ， p = 0.0010 ），并且更接近預(yù)測的運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)病時(shí)間（ 10.7 vs. 21.1 年， p = 0.0005 ）。換句話說，錐體束征的出現(xiàn)，意味著更顯著的神經(jīng)軸索損傷和更高的疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，錐體束征陽性與陰性個(gè)體在尾狀核和殼核體積上并無顯著差異。

錐體束征在 HD 癥狀期缺乏 評估 預(yù)后價(jià)值

與 pre-HD 個(gè)體 呈現(xiàn)出的顯著相關(guān)性不同，在已經(jīng)出現(xiàn)癥狀的 HD 患者中，錐體束征是否存在，并不能反映疾病進(jìn)展的快慢。線性混合效應(yīng)模型分析表明，錐體束征陽性和陰性患者在復(fù)合統(tǒng)一亨廷頓病評定量表（ cUHDRS ）和全面功能評估（ TFC ）的年變化率上并無顯著差異。這意味著，一旦 HD 進(jìn)入發(fā)病期，錐體束征作為一 種 相對靜態(tài)的體征，已經(jīng)難以有效預(yù)測 患者 的病程走向。

錐體束征的出現(xiàn)時(shí)間：運(yùn)動(dòng)發(fā)病前約 13.3 年

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用 Cox 回歸模型估算了錐體束征出現(xiàn)的時(shí)間動(dòng)態(tài)。結(jié)果顯示，錐體束征大約在預(yù)測的運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)病前 13.3 年就開始出現(xiàn)，其出現(xiàn)時(shí)間受到 CAG 重復(fù)長度的調(diào)控： CAG 重復(fù)次數(shù)較 大 （ 46–50 次）的 pre-HD 個(gè)體，比重復(fù)次數(shù)較 小 （ 40–45 次）的個(gè)體出現(xiàn)錐體束征的時(shí)間更早（ log-rank p = 0.0011 ）。這一發(fā)現(xiàn)為 HD 的早期病理分期提供了新的時(shí)間參考點(diǎn)，也進(jìn)一步說明皮質(zhì)脊髓束的 退行性改 變 是 HD 病程中的早期事件。

臨床意義：一個(gè)簡便的床旁評估指標(biāo)

本研究證實(shí)，錐體束征在 pre-HD 期即可出現(xiàn)， 陽性者 更接近運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)病節(jié)點(diǎn)。這為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)簡便、無創(chuàng)、無需特殊設(shè)備的床旁評估 指標(biāo) ，有助于識(shí)別那些處于高風(fēng)險(xiǎn)階段、即將發(fā)病的個(gè)體。同時(shí)，研究也明確了錐體束征在疾病發(fā)病期并不具備 評估 預(yù)后價(jià)值。此外，錐體束征出現(xiàn)的時(shí)間窗，也為未來的早期干預(yù)試驗(yàn)提供了潛在的患者篩選依據(jù)。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院李小艷博士為該論文的第一作者，吳志英教授為通訊作者。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666634026000747

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Nair, A., Razi, A., Gregory, S., Rutledge, R.B., Rees, G., and Tabrizi, S.J.( 2022). Imbalanced basal ganglia connectivity is associated with motor deficits and apathy in Huntington’s disease.Brain145, 991–1000.

2. Li, H.L., Li, X.Y., Dong, Y., Zhang, Y.B., Cheng, H.R., Gan, S.R., Liu, Z.J., Ni, W., Burgunder, J.M., Yang, X.W., and Wu, Z.Y. (2019). Clinical and genetic profiles in Chinese patients with Huntington’s disease: a ten-year multicenter study in China.Aging Dis.10, 1003–1011.

3. Li, X.Y., Li, H.L., Dong, Y., Gao, B., Cheng, H.R., Ni, W., Gan, S.R., Liu, Z.J., Burgunder, J.M., and Wu, Z.Y. (2020). Haplotype analysis encompassing HTT gene in Chinese patients with Huntington’s disease.Eur. J. Neurol.27, 273–279.

4. Li, X.Y., Bao, Y.F., Xie, J.J., Gao, B., Qian, S.X., Dong, Y., and Wu, Z.Y. (2023). Application value of serum neurofilament light protein for disease staging in Huntington’s disease.Mov.Disord.38, 1307–1315.

5. Li, X.Y., Xie, J.J., Wang, J.H., Bao, Y.F., Dong, Y., Gao, B., Shen, T.,Huang , P.Y., Ying, H.C., Xu, H., et al. (2023). Perivascular spaces relate to the course and cognition of Huntington’s disease.Transl. Neurodegener.12, 30.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。