Cell?|?鄧宏魁團隊發現化學重編程中p53的關鍵保護作用，為安全可控地制備人多能干細胞提供新路徑

2026年4月17日，北京大學鄧宏魁課題組在Cell上發表了題為p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency的研究論文。該研究發現，關鍵腫瘤抑制因子p53在化學重編程中發揮核心保護作用，打破了“p53阻礙細胞重編程”的傳統認知。化學重編程的這一特性，揭示了其與轉錄因子重編程在機理上的根本區別和獨特優勢，為安全、可控地制備人多能干細胞和細胞重編程研究提供了新理論和新策略。

細胞重編程可通過調控細胞命運，誘導獲得適用于臨床治療的目標細胞類型，開辟了再生醫學新的路徑。2006年，日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）借助病毒載體將Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四個轉錄因子（OSKM，即“山中因子”）導入成體細胞，將其重編程為誘導多能干細胞（iPS細胞），是生命科學研究里程碑式的突破。

然而，iPS技術在抑癌因子p53調控層面卻存在一個生物學悖論。早在2008年，鄧宏魁團隊發現p53是細胞重編程的關鍵障礙：抑制p53可以顯著提高山中因子介導的重編程效率（Cell Stem Cell, 2008）。2009年，Nature雜志同期刊發的五項獨立研究進一步證實了這一結果。p53因能抑制細胞異常增殖和腫瘤發生而廣為熟知，但成體細胞卻需借助山中因子中的原癌基因來增強細胞可塑性和增殖能力，進而實現高效重編程。山中因子所包含的原癌基因與p53抑癌通路之間相互拮抗，抑制p53雖能促進重編程，卻會同時降低對基因組穩定性的保護。

原癌基因與抑癌基因之間的博弈，體現了通過轉錄因子強制驅動的細胞重編程技術存在潛在的腫瘤發生風險。隨著部分重編程（partial reprogramming）等技術的興起，這一長期懸而未決的難題受到了更為廣泛的關注。因此，精準調控p53活性，使其既能在重編程過程中發揮基因組保護作用，又不影響重編程效率，是細胞重編程技術應用的關鍵。

與轉錄因子強制驅動的細胞重編程不同，自然界中的一些動物組織再生過程巧妙地解決了“p53的抑癌功能”與“細胞增殖和重編程”之間的矛盾。p53不僅是腫瘤防控的“守門人”，還在蠑螈斷肢再生、鹿角再生等劇烈生理重塑過程中，通過時空和下游功能的動態調控，確保細胞增殖和去分化有序可控。這些自然再生過程提示，“p53的抑癌活性”與“細胞重編程”不一定是相悖和矛盾的。

2013年，鄧宏魁團隊首次建立了完全利用化學小分子將體細胞重編程為多能干細胞（CiPS細胞）的化學重編程技術（Science, 2013），并在2022年實現了誘導人CiPS細胞（Nature, 2022）。化學重編程通過小分子組合的精確調控，以類似低等動物組織再生的過程使細胞有序產生去分化狀態，并借助具有可塑性的中間態細胞完成多能性的構建（Nature, 2022; Cell Rep., 2023; Cell Stem Cell, 2024）。

在該項最新研究成果中，鄧宏魁團隊發現p53是化學重編程的“守護者”而非“障礙”。實驗結果顯示，抑制p53會大幅降低CiPS細胞誘導效率（圖1），與OSKM重編程體系中“抑制p53提高重編程效率”的經典結論截然相反。這種依賴p53活性的重編程路徑為化學重編程帶來了重要的安全保障：平行對比實驗顯示，OSKM重編程更容易在iPS細胞中富集p53缺陷，而化學重編程則能有效清除p53缺陷的異常細胞，確保CiPS細胞的基因組穩定性。

圖1. 抑制p53活性大幅降低CiPS細胞誘導效率

該研究還揭示了化學重編程如何兼顧p53活性和細胞增殖的分子機制。結果顯示，化學小分子組合可以實現p53不同下游功能的選擇性激活，巧妙解決了“p53激活”與“細胞增殖抑制”之間的矛盾：一方面，化學小分子調控視黃酸受體通路激活是上調p53及其下游BTG2基因表達的關鍵，抑制重編程過程中細胞過度間質化；另一方面，化學小分子抑制TGF-β通路并下調了p53下游的細胞周期抑制因子p21，實現了在維持p53活性的同時保障細胞增殖能力（圖2）。

圖2. 化學重編程中p53發揮關鍵保護作用

該研究實現了p53在腫瘤抑制與高效細胞重編程之間的平衡。在化學重編程過程中，p53作為質量控制因子，可有效清除重編程產物中p53缺陷及攜帶突變的細胞，從底層機制上確保了重編程來源的多能干細胞的安全性。

化學重編程在多個方面與轉錄因子重編程存在本質區別：1）化學重編程具備有序分階段、動態可控的優勢，以類似動物組織再生的機制逐步提升細胞可塑性；2）可精準調控p53網絡，形成天然的安全保障；3）化學小分子以簡便可控的方式靈活操縱細胞命運，易于干細胞的大規模制備與標準化生產。化學重編程技術在效率和普適性上得到了顯著提高（Cell Stem Cell, 2023; Nat. Chem. Biol., 2025），并成功應用于人外周血細胞（Cell Stem Cell, 2025）。2024年，基于化學重編程的人胰島移植治療實現了1型糖尿病的功能性治愈，患者恢復自主胰島素分泌與血糖調控功能，擺脫胰島素注射治療（Cell, 2024），體現了該技術的臨床應用前景。

綜上，p53依賴的化學重編程策略，為安全、可控地調控細胞命運提供了全新路徑。該研究是細胞命運調控理論的重要發現，有望推動再生醫學的突破性發展，在細胞治療、體內再生與延緩衰老等研究領域具有廣闊應用前景。

北京大學成林、王楊璐、楊芷涵、曹靖宵、彭芳琪為該研究的共同第一作者。北京大學博雅講席教授、昌平實驗室領銜科學家鄧宏魁教授，北京大學孫仕成副研究員和成林博士是這一研究成果的共同通訊作者。北京大學關景洋研究員和李程教授為本研究提供了重要幫助。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.038

制版人： 十一

參考文獻

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3. Liuyang et al. (2023). Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming. Cell Stem Cell 30, 450-459.

4. Peng et al. (2025). Chemical reprogramming of human blood cells to pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 32, 1192-1199.

5. Wang et al. (2023). Chemical-induced epigenome resetting for regeneration program activation in human cells. Cell Reports 42, 112547.

6. Wanget al. (2024). Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient. Cell 187, 6152-6164.

7. Wang et al. (2025). A rapid chemical reprogramming system to generate human pluripotent stem cells. Nature Chemical Biology21, 1030-1038.

8. Zhao et al. (2008). Two supporting factors greatly improve the efficiency of human iPSC generation. Cell Stem Cell 3, 475-479.

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