Nat?Metab?|?劉德培/裴建飛/陳厚早合作揭示恢復氧化還原節律延緩多器官衰老的精準時序干預新策略

衰老的特征在于生理穩態的逐漸喪失，而這一過程與晝夜節律密切相關。晝夜節律是進化上 高度 保守的計時系統， 哺乳動物中，以 CLOCK/BMAL1為核心的轉錄-翻譯負反饋環路（transcription-translation feedback loop，TTFL） 驅動全基因組約5%-20%基因的節律性表達。然而，衰老生物學中存在一個長期令人困惑的矛盾現象： 盡管TTFL核心組件（如CLOCK、BMAL1）的節律表達在老年個體中保持穩定，但外周組織下游轉錄組節律卻發生廣泛且顯著的重編程。 這種 “ 核心時鐘穩定 ” 與 “ 下游節律失控 ”的 解偶聯分子基礎及 其 在衰老進程中的因果作用一直是領域內的懸案。

活性氧（reactive oxygen species，ROS） 是一類 源自 分子氧的 代謝 活性分子， 雖因其水平隨年齡增長逐漸升高并引發氧化損傷而被視作衰老誘因，但近年研究發現，ROS也可作為信號分子促進細胞存活并延長模式生物壽命，提示 ROS與衰老的關系遠比想象中復雜。 團隊前期發表于 Nature Cell Biology 的工作曾發現， 作為一種生理性ROS， 內源性H 2 O 2 呈現晝夜節律性振蕩 ， 并 可逆性氧化 修飾核心時鐘蛋白CLOCK，但這一節律在衰老進程中的 變化 及其生理 作用 仍不明確。 鑒于旨在降低ROS水平的抗氧化療法在衰老相關疾病的臨床試驗中尚未顯示出明確療效 ， 且晝夜節律調控的重要性日益凸顯 ， 理解衰老過程中生理性ROS的節律性變化及其生理意義，或將為精準時間治療開辟新路徑。

2026年4月17日， 中國醫學科學院基礎醫學研究所 劉德培 團隊、中國醫科大學 裴建飛 團隊及中國醫學科學院基礎醫學研究所 陳厚早 團隊 在 Nature M etabolism 雜志上發表題為 Redox R hythms P romote F itness by M odulating A geing-dependent R eprogramming 的研究論文，發現氧化還原節律紊亂是多器官衰老的共有 驅動因素 ，并 首次 提出 通過精準時序干預“修復氧化還原節律”以促進健康老化的創新策略 。

為系統解析晝夜節律網絡在多器官衰老過程中的動態變化規律，本研究繪制年輕（3月齡）與老年（18-20月齡）小鼠外周組織轉錄組節律圖譜。數據分析揭示了兩個關鍵特征： 衰老顯著降低組織內及組織間節律基因 的 時間相關性 ；盡管 TTFL核心組件保持穩健振蕩，但涉及氧化還原穩態的相關通路時間模式發生了劇烈改變。 進一步實驗證實，老年小鼠多器官普遍存在氧化還原節律的紊亂，這為理解衰老相關晝夜節律重編程提供了全新視角 。

由此引出一個關鍵科學問題： 我們能否通過 恢復 老年小鼠體內氧化還原 節律 以延緩 衰老 ？ 為回答這一關鍵問題，團隊歷時三年，系統考察 上百種 促氧化 /抗氧化劑及 二十余種 給藥策略，最終鎖定一套精準時序方案 ： 小鼠活躍期前半段給予促氧化劑甲萘醌亞硫酸氫鈉（一種維生素K3）或琥珀酸二甲酯，其他時間段給予抗氧化劑 N-乙酰半胱氨酸 。該方案成功在老年小鼠體內重建氧化還原振蕩節律，并帶來系統性的年輕化效應 —— 老年小鼠的運動耐力、抓力、身體協調性、糖耐量、胰島素敏感性與免疫炎癥均顯著改善，肝臟纖維化得到緩解，骨骼肌線粒體功能恢復， p16與p21等衰老標志物表達 顯著 下降。 尤為關鍵的是， 這一效應具有嚴格的時間依賴性，其他時間窗交替給促/抗氧化劑或單純持續給促/抗氧化劑均無法復制上述改善效果 。這一結果不僅驗證重建氧化還原節律的可行性，更凸顯 精準時序調控 在抗衰老干預中的核心地位。

通過ATAC-seq分析發現，衰老導致肝臟染色質 可及性 異常增加，而恢復氧化還原節律 可 將這些受影響的基因組區域 “ 撥回 ” 年輕狀態 。進一步機制探索表明，這一表觀遺傳層面的年輕化高度依賴于 CLOCK蛋白的氧化還原修飾節律 。基于團隊早期發現 —— 內源性 H 2 O 2 通過可逆氧化CLOCK第195位半胱氨酸（C195）調控生物鐘——本研究進一步揭示，氧化還原節律恢復 通過精細調節該位點的修飾動態來控制 CLOCK的DNA結合能力，從而重塑全基因組轉錄景觀；若將該位點突變以模擬持續氧化狀態，小鼠則出現早衰表型。

綜上所述，本研究揭示了氧化還原節律在多系統衰老調控中的核心樞紐作用，為理解衰老的本質提供了新視角。本研究不僅建立了氧化還原節律與衰老之間的因果關系，提出衰老的“氧化還原節律紊亂”假說，并開辟了以“氧化還原節律修復”為核心的抗衰老干預新范式。以往抗氧化劑在臨床實踐中的失利，很可能源于忽略了生物體生理性 ROS的內源節律屬性，本研究強調， 干預時機是決定干預成效的先決條件 ，通過調整鍛煉時間、精準進食或節律性給藥來同步個體內在 的 氧化還原 時 鐘，或將成為實現健康老齡化的有效路徑 。 這些發現深化了對衰老本質的 “ 時間維度 ” 理解，同時具有 很強的 臨床轉化價值。

中國醫學科學院基礎醫學研究所劉德培院士、 中國醫科大學 裴建飛副教授和中國醫學科學院基礎醫學研究所陳厚早教授 為本文通訊作者。 劉德培/陳厚早課題組王小滿副研究員、裴建飛課題組崔申申博士后、劉德培/陳厚早課題組李勛凱 博士 后 、 裴建飛課題組瞿思遙講師、劉德培/陳厚早課題組 博士 生常薇薇及裴建飛課題組博士生唐傲 為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01515-x

制版人： 十一

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