超25億美元涌入，KRAS賽道又火了

本周，此前被傳收購的Revolution Medicines（以下簡稱“Revolution”)，再次在全球生物醫藥行業投下一枚“深水炸彈”——

4月13日，Revolutio公布其RAS (ON)多選擇性抑制劑Daraxonrasib全球3期臨床數據，該藥單藥治療經治轉移性胰腺導管腺癌（PDAC），患者的中位總生存期（OS）達13.2個月，較化療組延長了近一倍，死亡風險降低約60%。

這一結果公布后，Revolution股價早盤飆升超40%。同在KRAS賽道的阿諾醫藥、加科思、勁方醫藥等，4月14日盤中也迎來一波大漲，漲幅在12%~22%不等。

熱錢隨即涌入：4月15日，Revolution宣布完成20億美元募資，較此前宣布的10億美元規模翻倍。4月16日，阿諾醫藥也隨即宣布完成一項總額1.5億美元的PIPE融資。

KRAS賽道的價值已得到驗證。Evaluate Pharma預測Daraxonrasib的銷售峰值有望達到120億美元。市場更直接buy in，醫藥魔方統計，2026年截至目前，算上Revolution和阿諾醫藥最新完成的再融資，KRAS賽道公司已在一二級市場融資超25億美元。

可以想見，在技術創新、臨床進展與資金支持的共振下，KRAS賽道將迎來自己的黃金時代。

Daraxonrasib，何以掀起“革命”？

理解Daraxonrasib的亮眼療效從何而來，要先從RAS蛋白的致癌機制說起。

RAS蛋白是小GTP酶家族的核心成員，突變會導致其喪失GTP水解能力，并加速GDP-GTP的核苷酸交換，導致RAS從無活性的GDP結合態（RAS(OFF)狀態）向活化的GTP結合態（RAS(ON)狀態）轉變。而RAS(ON)活化構象會激活下游效應蛋白及相應信號通路，最終引發細胞異常增殖并驅動腫瘤產生。

可見，RAS(ON)是RAS驅動腫瘤發生和維持的必需條件。然而，由于缺乏可結合的穩定口袋，RAS(ON)成藥難度極大。

目前全球已獲批上市的KRAS抑制劑都是KRAS G12C共價不可逆抑制劑，專門靶向并鎖定處于KRAS(OFF)狀態的KRAS G12C蛋白，雖然能夠暫時阻斷RAS信號，但大多數KRAS突變體仍在活躍態與非活躍態之間循環，導致耐藥。

而Daraxonrasib的突破性就在于，通過分子膠機制創新靶向RAS(ON)，由此解決RAS驅動腫瘤的三大治療難題——強效抑制、廣譜活性和耐藥。

Daraxonrasib的藥物發現、結構優化及靶點結合模式

具體來看，Daraxonrasib產自Revolution的三元復合物抑制劑平臺。這一平臺以親環素A（CypA）為分子伴侶，Daraxonrasib與CypA協同，在RAS(ON)表面形成高親和力的三元復合物，空間阻斷RAS與下游效應蛋白結合，達到抑制腫瘤的效果。

而且，Daraxonrasib通過CypA作用于RAS蛋白效應器結合環（Switch-I）。這一區域在所有RAS亞型中均高度保守，且是RAS與下游效應蛋白的唯一結合位點，不受突變位點差異、Switch-II口袋突變等耐藥機制影響。這意味著Daraxonrasib具有泛RAS廣譜活性，且可克服第一代KRAS G12C抑制劑的耐藥問題。

此外，Daraxonrasib作為非共價抑制劑，脫靶共價修飾引發的靶外毒性或超敏反應風險更低，安全性更優。

研究結果也證實了Daraxonrasib的療效：在經治轉移性PDAC患者中，Daraxonrasib相較于標準化療在PFS和OS方面均實現具有統計學顯著性及臨床意義的改善；在全意向治療（IIT）人群中，Daraxonrasib 組中位OS為13.2個月，化療組中位OS為6.7個月，HR = 0.40（p < 0.0001）。

同時，Daraxonrasib組總體耐受性良好，安全性可控，未出現新的安全性信號。Revolution將在2026年ASCO年會公布詳細數據。

Daraxonrasib在經治PDAC中實現突破，不僅有望改變胰腺癌的臨床實踐，也標志著RAS驅動腫瘤精準治療的關鍵里程碑——胰腺癌是所有主要癌種中RAS依賴程度最高的癌種，以KRAS G12D為主要亞型，第一代KRAS G12C抑制劑的適用人群有限。Daraxonrasib則證實泛RAS(ON)抑制劑在多個KRAS驅動癌癥上具有廣譜治療潛力。

基于此，Revolution計劃讓Daraxonrasib繼續深入PDAC和NSCLC領域，由后線治療向一線治療突破。Revolution計劃在2026年啟動更多全球3期臨床試驗，包括Daraxonrasib單藥及聯合吉西他濱+白蛋白紫杉醇（GnP）對比GnP單藥一線治療轉移性PDAC，以及Daraxonrasib 聯合帕博利珠單抗及化療一線治療RAS突變轉移性NSCLC等。

而對于這個在RAS驅動腫瘤“攻城略地”的新藥，Evaluate Pharma已預測其銷售峰值有望達到120億美元。

超25億美元涌入，KRAS正當時

Daraxonrasib的成功，也呼應著當前KRAS賽道的發展趨勢：在第一代KRAS G12C抑制劑解決成藥問題后，目前的主題，一是解決耐藥問題，二是追求對多種突變型及野生型RAS突變的廣譜活性，以覆蓋更廣大的RAS驅動腫瘤患者。

近兩年，這些趨勢在作為“全球癌癥治療風向標”的AACR大會上，體現得淋漓盡致。

2025年AACR大會上，多個KRAS G12D抑制劑首次公布臨床前或臨床1期數據，因其在治療胰腺癌上的潛力獲得關注。而到2026年AACR，多個更具新意的KRAS藥物開始嶄露頭角。

如德昇濟醫藥的新一代KRAS G12C抑制劑Elisrasib(D3S-001)，有兩項1/2期研究結果入選重磅口頭報告，分別為評估單藥治療晚期非小細胞肺癌，以及評估單藥或聯合西妥昔單抗治療經治轉移性結直腸癌和胰腺導管癌。

據悉，相較于第一代KRAS G12C抑制劑，D3S-001的特點是能夠更迅速、更完全地結合KRAS G12C靶點，克服由核苷酸循環和受體酪氨酸激酶（RTK）激活所導致的耐藥機制。

與此同時，今年AACR中，泛KRAS分子膠/抑制劑成為KRAS賽道最火熱的方向，多家中國藥企均有相關研究入選。

恒瑞醫藥的臨床前RAS(ON)抑制劑SHR-RAS001、貝達藥業的臨床前泛KRAS蛋白降解劑BPI-585771，入選最新突破性研究（Late-Breaking Research）壁報展示。此外，榮昌生物和貝達藥業泛RAS(ON)分子膠、英矽智能和和譽醫藥的泛KRAS抑制劑也都入選壁報展示。

這也契合市場的風向：Biotech們正在從多個創新角度攻入KRAS賽道，而那些最具差異化競爭力的公司，正在獲得加注。

海外市場，上市公司Erasca被視為Revolution的潛在競爭對手，因為核心管線ERAS-0015備受期待，它在今年1月超額募集了2.25億美元。

ERAS-0015是Erasca從中國Biotech嘉越醫藥引進的泛RAS(ON)抑制劑，其與Daraxonrasib作用機制一致，而對CypA的親和力更強、半衰期和腫瘤駐留時間更長，臨床數據顯示其在Daraxonrasib初期數據劑量的十分之一處便出現首批臨床反應，具備“同類最佳（BIC）”潛力。

此外，Ten63 Therapeutics和PAQ Therapeutics也都在今年完成新一輪融資，二者都開發KRAS G12D靶向藥，不過風格完全不同。

Ten63 Therapeutics是一家AI制藥公司，利用量子化學模型攻克以往不可成藥的靶點，其中就包括KRAS。PAQ Therapeutics則聚焦KRAS驅動癌癥，開發靶向蛋白降解療法，今年1月完成7,700萬美元B輪融資，將推進KRAS G12D降解劑（PT0253）和泛KRAS降解劑（PT0511）的臨床開發。

在國內市場，今年，勤浩醫藥、思璞銳、新景智源三家Biotech均完成億元級融資，從中可見不同方向上治療RAS驅動癌癥的進展。

勤浩醫藥專注于抗腫瘤小分子靶向藥，深耕RAS信號通路與合成致死領域，今年完成了超3億元的Crossover輪融資。在RAS信號通路方向，勤浩醫藥具有兩個差異化的管線——SHP2抑制劑GH21以及ERK1/2抑制劑GH55，臨床進展最快的為GH21聯合KRAS G12C抑制劑治療此類突變的實體瘤，以及與EGFR抑制劑聯合治療第三代EGFRi耐藥非小細胞肺癌。

思璞銳同樣聚焦小分子腫瘤藥，今年完成了超3,500萬美元的Pre-A輪融資，部分資金將用于推進新一代分子膠型RAS抑制劑的IND開發，探索RAS突變難治性腫瘤（結直腸癌、胰腺癌、非小細胞肺癌等）的臨床潛力。

新景智源則是一家TCR-T細胞療法公司，今年完成了超2億元的B輪融資，將繼續推進其核心管線，其中就包括靶向KRAS G12V突變的TCR-T細胞治療候選藥物NW-301V。

值得一提的是，NW-301V的初步臨床研究結果已于2025 ESMO年會上公布，這是全球范圍內首次系統性披露針對該靶點的TCR-T藥物臨床數據。研究顯示安全性良好，在接受中、高劑量組治療的10例受試者中客觀緩解率（ORR）達50%，疾病控制率（DCR）達100%。

顯然，當前的KRAS賽道，已走出了曾經“不可成藥”的敘事。隨著越來越多不同視角的玩家進入這一領域，KRAS賽道將在充分競爭中不斷迭代，真正打開臨床應用與商業化空間。

參考資料：

Zonghui Ma, Mingxiang Zhou, Qiang Shen, Jia Zhou. RAS(ON) Therapies on the Horizon to Address KRAS Resistance: Highlight on a Phase III Clinical Candidate Daraxonrasib (RMC-6236). Journal of Medicinal Chemistry 2025 68 (12), 12287-12292. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01441

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