癌癥突變不致癌，但推動阿爾茨海默病？《細胞》發現獨特致病機制

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一種常見的神經退行性疾病，主要表現為記憶力下降、認知功能障礙，最終喪失獨立生活能力。長期以來，科學家們主要認為AD的發生與β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白異常沉積相關。然而，一些實驗顯示，即使干預了兩種蛋白，有時仍難以阻止AD發生和發展。這提示，我們可能忽略了AD發病機制中的其他關鍵環節。

最近，一篇發表于《細胞》雜志的研究打開了一個全新的視角。他們發現，癌細胞中常見的基因突變，竟然在AD患者大腦的小膠質細胞中顯著富集。但這些突變并不會讓細胞表現出癌變特征，反而可能驅動神經炎癥和神經退行性變。

小膠質細胞是中樞神經系統中固有的免疫細胞，它們負責清除代謝廢物、病原體以及受損的神經元，維持大腦的正常環境。然而，在神經退行性疾病中，小膠質細胞會被異常激活，釋放大量炎癥因子并加劇神經元損傷。

研究人員對300多份大腦前額葉皮層樣本進行了深度分析，這些樣本來自190名AD患者和121名同齡健康個體。他們特別關注了149個已知的癌癥驅動基因。

結果顯示，AD患者大腦中這些癌癥相關基因的體細胞突變顯著多于健康對照組。體細胞突變是指出生后細胞在分裂過程中隨機獲得的基因變化，并非遺傳自父母。研究找到的這些突變基因中，許多與血液系統癌前病變的有緊密聯系。

圖片來源：123RF

研究進一步發現，這些突變并非均勻分布在大腦所有細胞中，而是高度集中在小膠質細胞中。在他們意料之外的是，相同的突變在患者血液中同樣存在，這提示攜帶該突變的免疫細胞穿越了血腦屏障進入大腦，最終分化成為具有小膠質細胞特征的免疫細胞。

作者認為，隨著年齡增長或AD進展，血腦屏障的致密性會逐漸下降，為這些攜帶突變的免疫細胞進入大腦提供了可乘之機。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

為了探究這些突變的功能后果，研究團隊在誘導多能干細胞（iPSC）引入了部分發現的突變基因，隨后他們誘導細胞轉化成了小膠質細胞樣細胞。分析顯示，這些突變足以驅動小膠質細胞進入促炎狀態，與AD患者大腦中觀察到的病理特征高度一致。

這些癌細胞相關突變讓小膠質細胞失去了原本的免疫功能，它們不僅不能保護神經元，反而通過釋放炎癥因子、異常增殖等方式，加速神經元的死亡和認知功能的衰退。

這項研究首次將癌癥突變與AD聯系起來，揭示了一個獨立于淀粉樣蛋白和tau蛋白的全新致病機制。更重要的是，其中一些突變基因，如PI3K-AKT通路相關基因已有靶向藥物用于癌癥治療，這也為在AD療法中實現“老藥新用”提供了可能性。

研究人員還指出，未來可以開發基于血液樣本的篩查方法，通過檢測個體免疫細胞是否攜帶這些癌突變，來判斷他們患阿爾茨海默病的風險。

參考資料：

[1] Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040.

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