在 CAR-T 細(xì)胞治療不斷拓展邊界的今天，如何將其成功應(yīng)用于復(fù)雜且高度異質(zhì)的腫瘤，仍然是免疫治療領(lǐng)域面臨的核心挑戰(zhàn)之一。尤其是在急性髓系白血病（ AML ）中，盡管去甲基化藥物（ hypomethylating agents, HMAs ）已成為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，但其療效仍然有限，難以實(shí)現(xiàn)持久緩解，更無法有效清除白血病干細(xì)胞。因此，如何進(jìn)一步增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對 AML 的識別與清除能力，成為當(dāng)前亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

近日，來自 UCLA 的研究團(tuán)隊(duì)在Leukemia發(fā)表了 題為：Synergizing hypomethylating agents with off-the-shelf CD70-targeted chimeric antigen receptor-engineered natural killer T cells for the treatment of acute myeloid leukemia的 的工作，提出了一種全新的治療策略：通過去甲基化藥物對腫瘤進(jìn)行“預(yù)處理”，提升其免疫可識別性，再結(jié)合“現(xiàn)貨型”CD70靶向CAR-NKT細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對白血病的高效清除。這一策略不僅在機(jī)制上具有創(chuàng)新性，也在技術(shù)路徑上為細(xì)胞治療的臨床轉(zhuǎn)化提供了新的可能。

研究首先系統(tǒng)評估了 HMAs 對 AML 細(xì)胞免疫表型的影響。結(jié)果顯示，長期低劑量 HMA 處理可顯著上調(diào)多種免疫相關(guān)分子，包括 CAR 靶點(diǎn) CD70 、 NKT 細(xì)胞識別分子 CD1d 以及 NKG2D 配體等。這一變化本質(zhì)上使腫瘤細(xì)胞從 “ 免疫隱身 ” 狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)?“ 免疫可見 ” 狀態(tài)，從而更容易被免疫系統(tǒng)識別和清除。換句話說， HMA 不僅是細(xì)胞毒藥物，更是一種能夠重塑腫瘤免疫生態(tài)的調(diào)控工具。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)引入了 CAR-NKT 這一具有多重殺傷機(jī)制的免疫細(xì)胞平臺。與傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞主要依賴 CAR 識別不同， CAR-NKT 細(xì)胞同時(shí)具備三種殺傷路徑：通過 CAR 識別 CD70 ，通過內(nèi)源性 TCR 識別 CD1d ，以及通過 NK 受體識別應(yīng)激相關(guān)配體。這種多通路協(xié)同作用，使其在面對腫瘤抗原異質(zhì)性時(shí)具有更強(qiáng)的適應(yīng)能力和殺傷效率。

更為關(guān)鍵的是，該研究開發(fā)了一種來源于臍帶血 CD34 ? 造血干細(xì)胞的異體 CAR-NKT 細(xì)胞（ Allo CAR70-NKT ），實(shí)現(xiàn)了真正意義上的 “ 現(xiàn)貨型 ” （ off-the-shelf ）細(xì)胞治療。這類細(xì)胞可在體外大規(guī)模制備并提前儲備，無需為每位患者單獨(dú)制備，從而顯著縮短治療周期并降低成本。同時(shí)，在動(dòng)物模型中，該細(xì)胞產(chǎn)品未引發(fā)明顯的移植物抗宿主反應(yīng)（ GVHD ）或細(xì)胞因子釋放綜合征（ CRS ），顯示出良好的安全性特征。

功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了這一組合策略的有效性。經(jīng) HMA 處理后的 AML 細(xì)胞對 CAR-NKT 的敏感性顯著提升，二者在體外表現(xiàn)出明顯的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。在多種 AML 小鼠模型中， Allo CAR70-NKT 細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)效且持久的腫瘤控制，同時(shí)未觀察到顯著毒性反應(yīng)。與來源于外周血的 CAR-NKT 相比，干細(xì)胞來源的 CAR-NKT 在擴(kuò)增能力、功能穩(wěn)定性及抗腫瘤活性方面均表現(xiàn)出更優(yōu)性能，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

從更宏觀的角度來看，這項(xiàng)研究的意義不僅在于提出了一種新的治療組合，更在于其所體現(xiàn)的策略轉(zhuǎn)變。傳統(tǒng)免疫治療往往聚焦于增強(qiáng)免疫細(xì)胞本身的功能，而該研究則強(qiáng)調(diào)通過表觀遺傳調(diào)控 “ 改造腫瘤 ” ，使其更容易被免疫系統(tǒng)識別和攻擊。這種 “ 先讓腫瘤暴露，再進(jìn)行精準(zhǔn)打擊 ” 的思路，為未來免疫治療的設(shè)計(jì)提供了新的方向。

總體而言，這項(xiàng)工作在機(jī)制創(chuàng)新、技術(shù)實(shí)現(xiàn)和臨床潛力三個(gè)層面均具有重要價(jià)值。通過將表觀遺傳藥物與工程化免疫細(xì)胞相結(jié)合，研究者不僅提高了治療效率，也為構(gòu)建更高效、更安全且可規(guī)模化的細(xì)胞治療體系提供了重要參考。在 CAR-T 逐步進(jìn)入精細(xì)化設(shè)計(jì)階段的當(dāng)下，這種 “ 系統(tǒng)性優(yōu)化 ” 思路，或許正是推動(dòng)下一代免疫治療發(fā)展的關(guān)鍵所在。

這項(xiàng)工作通訊作者為加州大學(xué)洛杉磯分校楊莉莉教授，第一作者為高級研究員李閆瑞德博士。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41375-026-02930-5

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