小腸是食物消化和吸收的主要場所。在腸上皮中，有一類重要的細(xì)胞：腸內(nèi)分泌細(xì)胞 （enteroendocrine cell，EE） ，它們感知腸內(nèi)容物，產(chǎn)生和分泌激素肽，參與調(diào)節(jié)食物攝入、腸道蠕動和營養(yǎng)代謝等多種過程【1】。 EEs 有兩種不同的形態(tài)亞型：開放型和封閉型。開放型 EEs 能伸入和接觸腸腔 ， 封閉型 EEs 則位于腸上皮基底側(cè)，無法接觸腸腔【2】。 EEs 的形態(tài)對其功能的行使有重要作用，然而這兩種形態(tài)的塑造機制目前尚不清楚。

近日，北京生命科學(xué)研究暨清華大學(xué)交叉醫(yī)學(xué)研究院襲榮文團隊在Journal of Cell Biology期刊上發(fā)表了題為A regional regulatory axis shapes enteroendocrine cell morphology and function的研究論文。 該論文利用果蠅這一模式生物，揭示了 EE s 兩種形態(tài)亞型的塑造機制，發(fā)現(xiàn)區(qū)域性調(diào)節(jié)軸 Ptx1-esg-sSJ在腸道的不同區(qū)域塑造EE s 的不同形態(tài)， 并證實了 EE 形態(tài)對 其 感知功能的重要性。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)果蠅中腸的開放型和封閉型EE s 呈現(xiàn)明顯的區(qū)域性分布，中腸中部 （R3） 全為封閉型EE s ，而其他區(qū)域 （non-R3） 幾乎全為開放型 EEs 。 此外，開放型EEs頂端富集熒光信號，電鏡結(jié)果顯示這一信號來源于開放型EEs 頂部 密集的微絨毛， 并且 這一結(jié)構(gòu)可能與細(xì)胞的感知功能有關(guān)。

通過 分析 EE 單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)【3】和遺傳篩選 探究EE形態(tài)的區(qū)域性塑造機制， 研究人員 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞連接結(jié)構(gòu)——光滑分隔連接（smooth septate junction， sSJ ）對開放型EEs的形成是必需的 ， sSJ 基因 的敲低 或突變均 導(dǎo)致開放型EEs轉(zhuǎn)變?yōu)榉忾]型 。 sSJ 是哺乳動物緊密連接（tight junction，TJ）在果蠅中的同源結(jié)構(gòu)， 為了探究 sSJ 如何導(dǎo)致EEs發(fā)育成開放型形態(tài)， 研究人員進一步捕捉了開放型EEs 向腸腔側(cè)延伸和 整合到上皮的過程，發(fā)現(xiàn) sSJ 蛋白的表達(dá)開啟和正確定位 對開放型EEs的建立是非常重要的 。

接下來，研究人員確定了 另外 兩個轉(zhuǎn)錄因子 esg 和Ptx1，它們參與中腸中部封閉型EEs的形態(tài)塑造，敲低 esg 或Ptx1導(dǎo)致封閉型EEs轉(zhuǎn)變?yōu)殚_放型，而過表達(dá) esg 或Ptx1 則會導(dǎo)致開放型EEs轉(zhuǎn)變?yōu)榉忾]型。 進一步，研究人員探究了這些基因的上下游關(guān)系，發(fā)現(xiàn) esg 通過 在 sSJ 基因上游發(fā)揮抑制作用， 介導(dǎo)EE形態(tài)的改變； 而 區(qū)域性轉(zhuǎn)錄因子 Ptx1處在 esg 的上游，維持 esg 在 中腸中部封閉型 EEs中的 特異 表達(dá) 。上述結(jié)果 揭示了一條 Ptx1-esg-sSJ調(diào)節(jié)軸，塑造腸道不同區(qū)域的EE形態(tài)。

為了進一步探究EE形態(tài)對其功能的影響，研究人員利用CalexA系統(tǒng)【4】檢測EEs感知營養(yǎng)后的激活 情況 ，結(jié)果 顯示 ， 開放型EEs 被 轉(zhuǎn)變?yōu)榉忾]型后，EEs對氨基酸食物的感知受到影響 ，激活水平降低 。 此外， EEs感知營養(yǎng)成分后 釋放激素肽調(diào)節(jié)代謝過程 ，此前 有 研究發(fā)現(xiàn)，蛋白飲食 促進果蠅EEs分泌激素肽CCHa1【5】。 研究人員 發(fā)現(xiàn)，在 蛋白飲食條件下 ，與開放型EEs相比， 封閉型EEs 胞內(nèi)CCHa1蛋白水平顯著更高，說明 其 CCHa1 的分泌水平 顯著 下降 。 上述結(jié)果 說明EE形態(tài)的改變會影響其 營養(yǎng) 感知 功能 。

綜上所述，此項研究揭示了一條由區(qū)域性因子介導(dǎo)的EE形態(tài)調(diào)節(jié)軸：在 果蠅 中腸中部，Ptx1維持EEs內(nèi) esg 的表達(dá)， 從而 抑制下游的 sSJ 基因，導(dǎo)致EEs 形成 封閉型形態(tài)；而在 果蠅 中腸其他區(qū)段，Ptx1和 esg 的缺失 使 sSJ 基因 順利表達(dá) ， sSJ 細(xì)胞連接結(jié)構(gòu) 得以 成功建立，EEs發(fā)育成開放型形態(tài)。此外，EE 形態(tài)對其 行使 感知 功能也 至關(guān)重要，開放型 EEs 能夠 直接 感知 腸腔內(nèi) 營養(yǎng)成分，從而激活并調(diào)節(jié) 相關(guān) 激素肽的分泌 。

北京生命科學(xué)研究暨清華大學(xué)交叉醫(yī)學(xué)研究院的襲榮文研究員為論文的通訊作者。襲榮文實驗室的博士研究生 于海萌 為論文的第一作者。該論文的其他作者還包括：襲榮文實驗室的張永超、 石靜遠(yuǎn) 博士（實驗室前成員）、金真博士（實驗室前成員）、 呂佳盈博士 ； 電鏡 中心 的李玉華 、 姜招 弟 博士。

原文鏈接：https://doi.org/10.1083/jcb.202506084

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Gribble, F.M. and F. Reimann, Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism.Nat Rev Endocrinol, 2019. 15 (4): p. 226-237.

2. Gribble, F.M. and F. Reimann, Enteroendocrine cells: chemosensors in the intestinal epithelium.Annu Rev Physiol, 2016. 78 (1): p. 277-299.

3. Guo, X., et al., The cellular diversity and transcription factor code of Drosophila enteroendocrine cells.Cell Rep, 2019. 29 (12): p. 4172-4185. e5.

4. Masuyama, K., et al., Mapping neural circuits with activity-dependent nuclear import of a transcription factor.J Neurogenet, 2012. 26 (1): p. 89-102.

5. Yoshinari, Y., et al., A high-protein diet-responsive gut hormone regulates behavioral and metabolic optimization in Drosophila melanogaster.Nat Commun, 2024. 15 (1): p. 10819.

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