Cell！北京大學鄧宏魁團隊：p53是化學重編程的關鍵“守護者”

如何安全、高效地將成體細胞轉化為誘導多能干細胞（iPSC），是再生醫學領域的核心挑戰之一。傳統方法依賴導入Yamanaka轉錄因子（如OCT4、SOX2、KLF4、c-MYC），但這一過程會誘發DNA損傷和癌基因激活，從而激活細胞的“基因組守護者”——p53蛋白。p53會引發細胞周期停滯、衰老或凋亡，嚴重阻礙重編程效率。因此，過往研究普遍認為，抑制p53是提升iPSC誘導效率的必要手段，但這無疑增加了基因組不穩定和致瘤風險。如何在重編程中平衡p53的“安全監管”與“效率阻礙”功能，成為長期懸而未決的難題。

2026年，北京大學鄧宏魁院士團隊在《細胞》（Cell）雜志發表了題為“p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency”的研究論文。該研究由鄧宏魁院士、成林研究員和孫仕成研究員共同通訊，首次揭示了在完全使用小分子誘導的化學重編程（CiPSC）體系中，p53不僅不是障礙，反而是不可或缺的關鍵因子，為安全高效的細胞重編程開辟了新路徑。成林為第一作者兼共同通訊作者，王楊璐、楊芷涵、曹靖宵、彭芳琪為共同第一作者。

研究團隊通過對比實驗發現了一個顛覆性現象：利用shRNA或CRISPR-Cas9技術抑制p53表達，會嚴重損害化學重編程的效率，導致幾乎無法形成CiPSC克隆；而同樣條件下，p53抑制卻能顯著促進傳統轉錄因子介導的重編程。單細胞測序分析顯示，p53缺失的細胞雖然能啟動早期基因程序，但無法向真正的多能性狀態過渡。它們陷入了過度的上皮-間充質轉化（EMT）狀態，表現出強烈的間充質特征，失去了形成上皮樣CiPSC克隆的能力。機制上，團隊鑒定出p53下游的靶基因BTG2是關鍵效應分子。BTG2能夠限制過度的EMT，從而保證重編程沿著正確的“間充質-上皮”轉換軌跡進行。有趣的是，化學重編程巧妙地利用了小分子組合來“揚長避短”：一方面通過RAR激動劑TTNPB上調p53和BTG2表達，發揮抗過度EMT的“守護”功能；另一方面借助TGF-β抑制劑616452抑制p53的另一個下游靶基因p21，避免了細胞周期停滯，從而在維持細胞增殖的同時保留了p53的基因組監護作用。

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