鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質過氧化驅動的程序性細胞死亡途徑，已被證實與阿爾茨海默病（AD）的發(fā)生發(fā)展相關。然而，鐵死亡在AD發(fā)病機制中的具體作用尚不清楚。

基于此，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經內科王珊研究團隊在《European Journal of Pharmacology》雜志發(fā)表了“Cerebroprotein hydrolysate-I ameliorates cognitive dysfunction in APP/PS1 mice by inhibiting ferroptosis via the p53/SAT1/ALOX15 signalling pathway”揭示了腦蛋白水解物-I通過p53/SAT1/ALOX15信號通路抑制鐵死亡改善APP/PS1小鼠的認知功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦蛋白水解物-I（CH-I）可顯著改善APP/PS1阿爾茨海默病（AD）小鼠的認知功能，減輕Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化。機制研究表明，CH-I通過抑制鐵死亡發(fā)揮神經保護作用：它有效降低海馬中脂質過氧化、亞鐵離子和活性氧水平并逆轉鐵死亡關鍵基因（如SLC7A11、SAT1、GPX4）的異常表達。進一步分析揭示，p53/SAT1/ALOX15信號通路在AD中被激活并驅動鐵死亡，而CH-I能顯著抑制該通路的活化。因此，CH-I通過靶向p53/SAT1/ALOX15軸緩解鐵死亡，為AD治療提供了新思路和潛在靶點。

圖一 CH-I改善了APP/PS1小鼠的認知障礙

在為期5天的Morris水迷宮（）隱蔽平臺訓練中，所有小鼠的學習能力隨時間提升，而APP/PS1阿爾茨海默病小鼠找到平臺所需時間（逃避潛伏期）明顯長于野生型小鼠。腦蛋白水解物-I治療顯著縮短了APP/PS1小鼠在第4、5天的潛伏期，表明其學習能力得到改善。

第6天的探索實驗（移除平臺）顯示：APP/PS1小鼠在目標象限停留時間更短、穿越原平臺位置次數(shù)更少；經腦蛋白水解物-I治療后，這些指標顯著恢復，接近正常水平；而在野生型小鼠中，該藥物未產生額外影響，說明其作用針對病理狀態(tài)。

此外，各組小鼠的游泳速度和體重無差異，證明藥物不影響基本運動能力，行為改善真實反映認知功能提升。

圖二 CH-I減輕了APP/PS1小鼠海馬組織中的β-淀粉樣蛋白聚集和tau蛋白過度磷酸化

蛋白質印跡結果顯示，APP/PS1組的β-淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白水平顯著高于野生型組。CH-I顯著降低了AD小鼠海馬中β-淀粉樣蛋白聚集和磷酸化tau的水平。

盡管tau蛋白水平無顯著變化，但磷酸化tau與tau蛋白的比值存在顯著差異。免疫熒光染色顯示模型小鼠海馬中存在β-淀粉樣蛋白聚集和tau蛋白過度磷酸化。與AD小鼠相比，APP/PS1-腦蛋白水解物-I組的海馬β-淀粉樣蛋白陽性熒光強度顯著降低。盡管各組間tau蛋白陽性和磷酸化tau蛋白陽性熒光強度水平無顯著差異，但腦蛋白水解物-I治療顯著降低了APP/PS1組升高的磷酸化tau與tau蛋白比值。

圖三 功能富集分析與蛋白質-蛋白質相互作用網絡

為系統(tǒng)闡明CH-I改善AD的分子機制，作者結合RNA測序與多組學富集分析。

GO分析顯示，APP/PS1小鼠在記憶、谷氨酸能突觸及金屬離子跨膜轉運等生物過程顯著失調，而CH-I治療可有效調控ATP酶結合、線粒體呼吸鏈復合物I組裝及離子轉運等功能。

KEGG通路分析進一步表明，AD模型中氧化應激、谷氨酸能突觸異常等通路被激活，而CH-I顯著調節(jié)了谷氨酸能突觸、氧化磷酸化、cAMP及mTOR信號通路，這些均與鐵死亡密切相關。通過將差異表達基因與鐵死亡相關基因取交集，獲得75個核心基因；對其再次富集發(fā)現(xiàn)，p53信號、mTOR復合物及鐵離子跨膜轉運活性顯著改變。蛋白質互作網絡分析進一步鑒定出SLC7A11和SAT1等關鍵鐵死亡調控因子。

綜合結果表明，CH-I通過抑制p53/SAT1/ALOX15軸并調控mTOR信號通路，有效阻斷鐵死亡進程，從而改善APP/PS1小鼠的認知功能障礙。

總結

腦蛋白水解物-I通過抑制p53/SAT1/ALOX15通路減輕鐵死亡，從而改善AD小鼠的認知障礙和病理特征，為AD治療提供新策略。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2024.176820

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