Mol Cell?| 梅海亮等揭示PcG和TrxG調控二價染色質域形成的作用機制

多梳家族（Polycomb Group,PcG）和TrxG （Trithorax Group, TrxG）蛋白在進化上高度保守，并構成了表觀生物學中經典的“陰陽”對立面，是發育生物學中最迷人的部分之一。在轉錄調控層面，PcG和TrxG分別負責維持基因的抑制和激活狀態。它們之間通過精密的相互作用，維持基因表達的動態平衡，從而保障細胞的身份和發育程序。

PcG家族包括PRC1和PRC2兩個復合體，其中PRC1負責催化形成H2AK119單泛素化（H2AK119ub1），PRC2負責催化形成H3K27的三甲基化（H3K27me3）。TrxG家族包括MLL和SET1組蛋白甲基轉移酶，負責催化H3K4位點的甲基化。盡管PcG和TrxG在很多時候對轉錄的調控是”水火不容”，但是在小鼠的胚胎干細胞中，它們卻達成了”停火協議”——由H3K27me3和H3K4me3共同標記的二價染色質域（Bivalent Domains）【1】。早期胚胎、配子和生殖細胞中也發現了這種二價染色質修飾【2】。但是在哺乳動物體內水平，這種二價染色質域是如何由PcG和TrxG之間的相互作用而形成的，仍然了解的不清楚。

近日，來自日本理化學研究所Center for Integrative Medical Sciences的Azusa Inoue實驗室在Molecular Cell雜志發表題為H2AK119ub1-MLL2 counteraction underlies heritable H3K27me3 formation in oocytes的研究論文。該論文以小鼠卵母細胞為研究模型，通過觀察卵母細胞成熟過程中二價染色質修飾的動態，發現H2AK119ub1通過拮抗MLL2的轉錄激活作用決定轉錄的開關狀態，從而調控非經典印記基因H3K27me3的建立，影響子代胚胎的胎盤發育。

該團隊在之前Nature Genetics中【3】的研究發現，只有二價啟動子（H3K27me3 & H3K4me3標記）中的H3K27me3建立依賴于H2AK119ub1。為了 進一步 研究 這其中涉及的P RC1/PRC2招募機制，他們推測有兩種可能的解釋：1. H3K27me3的建立依賴于H2AK119ub1對PRC2.2的招募作用；2. H3K27me3的建立受到轉錄狀態的影響。

于是在 Pcgf1/6 雙敲除小鼠模型的基礎上，團隊構建了 Pcgf1/6/Mll2 三敲除的條件性敲除小鼠。有意思的發現是，在三敲除的卵母細胞中啟動子中同時缺乏H2AK119ub1和H3K4me3，但H3K27me3竟然奇跡般的恢復了，并且形成的H3K27me3能夠遺傳到子代胚胎，并調控胎盤的發育（圖一.A）。這是因為在卵母細胞中vPRC1-H2AK119ub1能夠抑制基因的轉錄，而MLL2-H3K4me3能夠激活基因的轉錄。在同時移除H2AK119ub1和MLL2-H3K4me3后，基因又不表達了，從而導致PRC2復合物能夠重新結合并沉積，進而 建立H 3K27me3 維 持基因轉錄的沉默狀態（圖一.B）。這也就排除了第一種可能的解釋，在H2AK119ub1耗盡的情況下，PRC2.2無法進行靶向定位，但H3K27me3卻仍然可以建立。

圖一 H 2AK119 ub 1 - MLL2 之間的拮抗調控卵母細胞中H 3K27 me 3 建立的機制

除此之外，該團隊還通過構建PRC1單泛素化的酶活突變小鼠， 在體內水平 證明了H2AK119ub1這一修飾自身的轉錄抑制作用。H2AK119ub1-MLL2的平衡模型不僅適用于小鼠的卵母細胞，該團隊發現在小鼠的精原干細胞、人HAP1和DLD-1的細胞系中，也發現了類似的結果，暗示了這一作用模型的普遍性。

這項研究也進一步加深了非經典印記H3K27me3卵母細胞中建立機制的理解，同時表明在卵子中非經典印記H3K27me3的細微變化，也能夠導致子代胚胎中非經典印記基因的表達失調，從而影響胚胎的正常發育。這意味著保持卵母細胞中表觀修飾的高度穩定性，對于子代胚胎發育具有重要的跨代影響。

該論文的第一作者梅海亮博士擬2026年9月入職華中科技大學同濟醫學院生殖健康研究所，組建“生殖細胞的表觀調控與功能”實驗室。歡迎感興趣的同學和博士加入。

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https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00190-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Bernstein, B.E., Mikkelsen, T.S., Xie, X., Kamal, M., Huebert, D.J., Cuff, J., Fry, B., Meissner, A., Wernig, M., Plath, K., et al. (2006). A bivalent chromatin structure marks key developmental genes in embryonic stem cells.Cell125, 315-326.

2. Macrae, T.A., Fothergill-Robinson, J., and Ramalho-Santos, M. (2023). Regulation, functions and transmission of bivalent chromatin during mammalian development.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.24, 6-26.

3. Mei, H., Kozuka, C., Hayashi, R., Kumon, M., Koseki, H., and Inoue, A. (2021). H2AK119ub1 guides maternal inheritance and zygotic deposition of H3K27me3 in mouse embryos.Nat. Genet.53, 539-550.

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