國研靶向藥精準狙擊NTRK融合陽性甲狀腺癌、膠質瘤、唾液腺癌患者

在腫瘤治療領域，長久以來我們習慣于“按部位命名”——肺癌、乳腺癌、結直腸癌……不同癌種采用不同的化療、靶向或免疫方案。然而，隨著基因測序技術的飛速發展，一種“不限癌種”的治療理念正悄然興起——只要腫瘤攜帶特定的“驅動基因”，無論它長在哪個器官，都可能被同一款藥物精準打擊。

正是在這一理念的驅動下， “泛癌種靶向治療” 應運而生。所謂NTRK融合陽性腫瘤，是指腫瘤細胞中存在NTRK基因與其他基因的異常融合，導致產生異常的融合蛋白，從而促進腫瘤細胞的生長和擴散。

圖源攝圖網

中國工程院院士、中山大學腫瘤防治中心主任徐瑞華指出：“傳統的NTRK融合陽性腫瘤治療以化療為主，然而患者生存獲益有限。隨著基因檢測技術的進步和更多靶向藥物的出現，我國逐步進入NTRK融合陽性腫瘤精準治療時代。”正是在這一背景下，國產自主研發的TRK抑制劑TL118進入II期臨床試驗階段，為國內NTRK融合陽性腫瘤患者帶來了新的治療選擇。

NTRK基因融合：罕見的“萬能驅動”

什么是NTRK基因融合

NTRK全稱為神經營養因子受體酪氨酸激酶基因，包含 NTRK1、NTRK2、NTRK3 三個成員。它們正常情況下負責編碼TRK家族蛋白（TRKA、TRKB、TRKC），這些蛋白在神經系統的發育和功能維持中發揮重要作用。

當NTRK基因與另一個不相關的基因發生“融合”（即染色體斷裂后錯誤拼接），就會產生一個持續激活的融合蛋白，像一臺被卡在“ON”狀態的引擎，不斷向細胞發送增殖信號，最終驅動正常細胞轉化為惡性腫瘤細胞。

發生率：低頻率、高覆蓋

NTRK融合在所有實體瘤中的總體發生率約為0.2%~0.3%，看似極低，但由于腫瘤患者基數龐大，絕對人數并不少。更重要的是，它在某些罕見腫瘤中幾乎“標配”：

這意味著，一位罹患嬰兒纖維肉瘤的孩子，幾乎可以肯定存在NTRK融合；而一位常見的肺腺癌患者，檢測出NTRK融合的概率則不到1%——但一旦檢出，往往預示著高效靶向治療的極佳機會。

為何被稱為“鉆石突變”？

所謂“鉆石突變”，包含三層含義：

罕見珍貴：如同鉆石稀少，NTRK融合在常見癌種中檢出率極低。

療效璀璨：第一代TRK抑制劑（如拉羅替尼、恩曲替尼）在攜帶該融合的患者中，客觀緩解率（ORR）可達75%~80%，無論癌種。

跨癌種通用：藥物無需考慮腫瘤原發部位，只看基因型。

然而，“鉆石”也有其脆弱之處——耐藥。隨著用藥時間延長，部分患者會出現TRK激酶結構域的獲得性耐藥突變，導致疾病進展。這正是新一代TRK抑制劑（如TL118）肩負的使命。

TL118：國產新一代TRK抑制劑登場

TL118是一款由我國本土藥企研發的、口服、高選擇性、新一代TRK酪氨酸激酶抑制劑，是首個同時獲得FDA和CDE批準進入治療NTRK融合基因陽性腫瘤患者關鍵性臨床的口服1類小分子新藥。其設計初衷正是為了克服第一代TRK抑制劑（拉羅替尼、恩曲替尼）常見的耐藥突變，如 TRKA G595R、TRKC G623R 等溶劑前沿突變，以及 TRKA F589L、TRKC G696A 等看門殘基突變。

值得一提的是，TL118能夠通過血腦屏障，對腦轉移病灶具有治療潛力，且根據官方公布的臨床數據與已上市的兩款藥：拉羅替尼和恩曲替尼相比，其安全性和療效均有明顯優勢，尤其是治療引起的不良反應相對較低。已公布的成人 II 期關鍵性臨床數據顯示：截至 2024 年3月，所有接受至少2個周期治療并完成基線后腫瘤評估的受試者客觀緩解率高達90%！

入排詳解

如果您或您的家人被確診為NTRK基因融合陽性實體瘤，且既往未使用過TRK抑制劑，同時沒有活動性的腦轉移或腦膜轉移，那么TL118的II期臨床研究是一個非常值得考慮的選項。

主要入選標準包括：

• 年齡：18~75歲，性別不限（兒童也可參加單獨的試驗：未出生~未滿18歲）
• 病理類型：經組織學或細胞學確診的晚期實體瘤，
• 基因檢測：經基因檢測確認為NTRK融合基因陽性，且不伴有第二腫瘤驅動基因。
• 治療階段：經抗腫瘤治療后進展
• 病灶情況：根據RECIST 1.1標準，至少有一處可測量病灶
• 身體狀況：ECOG體能狀態評分為0或1分。
• 生存期：預期生存期≥3個月

患者需要準備和提交的資料包括：病理報告、基因檢測報告、入院記錄、出院小結、CT/MRI檢查、血常規、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報告等。大家可以聯系無癌家園醫學部（400-626-9916）了解詳情，或者進行申請。

值得注意的是，本次試驗專門強調了“不伴有第二腫瘤驅動基因”這一要求。這意味著入組患者的腫瘤中，NTRK融合必須是唯一的致癌驅動因素。如果同時存在EGFR、ALK、ROS1等其他明確的驅動基因突變，則不能入組。這一設計的科學依據是：在存在多個驅動基因的情況下，僅抑制NTRK通路可能不足以全面控制腫瘤生長，會影響療效評估的準確性。

各癌種與TL118的臨床應用展望

01 肉瘤——臨床價值突出的方向

軟組織肉瘤和骨肉瘤是NTRK靶向治療中獲益最為突出的瘤種之一。拉羅替尼在軟組織肉瘤中的長期療效優勢尤為顯著，中位總生存期尚未達到，4年總生存率達60%。

曾有一篇臨床案例報告了一例EML4-NTRK3重排未分化梭形細胞骨肉瘤患者，在接受拉羅替尼新輔助治療后獲得了顯著的臨床緩解。TL118此次II期研究的招募范圍明確包括了肉瘤患者，有望在這一領域積累更多中國患者的數據。

02 甲狀腺癌——檢出率相對較高的常見癌種

在甲狀腺癌（尤其是甲狀腺乳頭狀癌）中，NTRK融合的檢出率可達2%～12%，明顯高于其他常見癌種。研究發現，NTRK基因融合陽性的甲狀腺癌患者表現出獨特的臨床病理特征，因此晚期、轉移性或碘難治性甲狀腺癌患者應該接受NTRK基因融合狀態的評估。

03 非小細胞肺癌——罕見但值得檢測

肺癌是我國發病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤。雖然NTRK融合在非小細胞肺癌中的發生率僅0.2%～3%，但由于肺癌患者基數龐大，實際能夠檢出NTRK融合的患者數量并不少。目前，恩曲替尼在NTRK融合陽性非小細胞肺癌中的ORR為63.6%，顯示出良好療效。

TL118的入腦優勢對肺癌患者尤為重要。肺癌是腦轉移發生率最高的實體瘤之一，約30%～50%的晚期肺癌患者會發展為腦轉移。TL118若能驗證其入腦優勢，將為NTRK融合陽性的肺癌患者提供更全面的保護。

04 罕見腫瘤——從“無藥可治”到“精準靶向

對于嬰兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌、乳腺樣分泌性癌等罕見腫瘤，NTRK融合發生率高達90%以上。在這些患者中，TRK抑制劑的療效堪稱“起死回生”。一個典型的例子是2025年發表于《中國當代兒科雜志》的一例RBPMS-NTRK3融合基因陽性的腹膜后嬰兒型纖維肉瘤患兒：僅3月齡時被診斷出巨大腹膜后腫塊，傳統化療效果不佳，使用拉羅替尼治療后，腫塊明顯縮小，避免了致殘性手術。

這一案例深刻印證了精準檢測對于罕見腫瘤患者的重大意義。TL118的兒童適應癥試驗也已啟動，未來有望為更多NTRK融合陽性的兒童腫瘤患者提供治療選擇。

5 結直腸癌：消化道腫瘤的希望

在結直腸癌中，NTRK融合的發生率僅約0.2%～1%，且更常見于MSI-H的患者群體。盡管發生率極低，但一旦檢出，靶向治療的獲益極為顯著。北京大學腫瘤醫院齊長松教授團隊的研究顯示，拉羅替尼治療NTRK基因融合消化道腫瘤療效顯著，結直腸癌患者生存期可延長超過2年。拉羅替尼在結直腸癌中的客觀緩解率為47%。

典型案例分析

在《Med Oncol》雜志上曾經報道過一例TL118治療胰腺癌的經典案例。

該患者在16個月前被確診為胰腺癌，接受了標準化療聯合TL118的治療。令人驚訝的是，在聯合治療期間，患者的病情完全沒有發生進展。當醫生暫時停用TL118時，患者的腫瘤標志物明顯升高；而一旦恢復TL118治療，腫瘤標志物再次快速下降。值得注意的是，單用吉西他濱化療并不能達到這樣的控制效果。這一“開關效應”有力地證明了TL118在NTRK融合陽性胰腺癌中的靶向治療價值。

截圖源自Pub Med官網

值得一提的是，即使是胰腺癌這樣預后極差的惡性腫瘤，一旦攜帶NTRK融合且接受了精準的TRK靶向治療，也可能獲得遠超常規治療的疾病控制效果。

為“小天使”點亮希望：TL118兒童臨床試驗溫暖啟航

除了成人患者，還有一群更幼小的生命同樣渴望著TL118。NTRK基因融合在兒童腫瘤中并不罕見——嬰兒纖維肉瘤的融合發生率超過90%，先天性中胚層腎瘤、部分兒童膠質瘤和甲狀腺癌也高度依賴這一驅動基因。這些孩子往往剛出生不久，就要承受手術和化療的巨大痛苦，而傳統治療對NTRK驅動的腫瘤效果有限，遠期毒性更可能影響一生的發育。

好消息是，TL118針對兒童患者的I/II期臨床試驗也正式開啟，覆蓋從新生兒到未滿18周歲的NTRK融合陽性實體瘤患兒。

展望未來

NTRK融合陽性腫瘤的治療，是精準醫學時代最激動人心的篇章之一。從拉羅替尼到恩曲替尼，從瑞普替尼到佐來曲替尼，再到正在II期臨床試驗中的TL118，TRK抑制劑的“武器庫”正在不斷豐富。

TL118作為國產自主研發的新一代TRK抑制劑，其II期臨床試驗的開展標志著中國在泛癌種靶向藥物研發領域邁出了重要一步。對于廣大NTRK融合陽性腫瘤患者而言，這不僅是一個潛在的免費治療機會，更是一次參與推動中國醫藥創新進程的機會。

正如徐瑞華院士所言：“腫瘤精準治療領域仍需不懈探索，如新藥開發、更精準的基因檢測、更多的臨床應用和臨床試驗支持，這樣才能有效地推動我國腫瘤精準治療的進步。”

本文為無癌家園原創