從抗菌肽到新肺癌驅動基因！復旦中山醫院胸外科蔣偉/梁嘉琪團隊揭示 DEFB1 新功能與靶向治療潛力

近日，復旦大學附屬中山醫院胸外科蔣偉/梁嘉琪團隊在肺腺癌研究領域取得重要進展，發表題為《Unveiling DEFB1 as a Novel Driver and Promising Therapeutic Target in Lung Adenocarcinoma》的研究論文。該研究通過全基因組CRISPR篩選、多組學整合分析及抗體轉化研究，首次系統揭示抗菌肽DEFB1在肺腺癌中的致癌作用，并開發出具有顯著抗腫瘤活性的抗DEFB1單克隆抗體，為肺腺癌治療提供了全新靶點與策略。

從全基因組篩選出發：鎖定肺腺癌新驅動基因 DEFB1

肺腺癌是最常見的肺癌亞型之一，但仍有大量患者缺乏有效靶向治療。為尋找新的致癌驅動因子，研究團隊開展了體內外全基因組CRISPR/Cas9敲除篩選，并結合TCGA生存數據進行交叉分析，最終篩選出15個潛在關鍵基因，其中DEFB1因其新穎性和潛在功能脫穎而出。進一步單細胞測序分析發現，DEFB1主要在腫瘤上皮細胞中高表達；多重免疫組化隊列驗證其在腫瘤組織中顯著上調；TCGA與GEO數據進一步證實DEFB1高表達與不良預后密切相關，并在多因素分析中表現為獨立預后因子。這些結果首次提示，傳統抗菌肽DEFB1可能具有明確的腫瘤驅動功能。

功能驗證：DEFB1顯著促進腫瘤惡性表型

在功能驗證層面，研究團隊通過CRISPR敲除、回補表達及外源蛋白補充等策略系統評估DEFB1作用。結果顯示，敲除DEFB1可顯著抑制肺腺癌細胞增殖，而重新表達或外源添加DEFB1可恢復其增殖能力；同時細胞遷移與侵襲能力明顯下降，小鼠異種移植瘤體積顯著減小。這些結果提示，DEFB1不僅是相關分子，更是具有明確功能的致癌驅動因子。

雙機制驅動腫瘤進展：腫瘤細胞與免疫微環境協同

機制研究顯示，DEFB1通過“雙通路”驅動肺腺癌進展。一方面，通過Co-IP質譜篩選，團隊發現DEFB1可與膜蛋白PPL結合，進而促進上皮-間質轉化（EMT），表現為E-cadherin下調、Vimentin與Snail上調，并顯著增強細胞增殖、遷移與侵襲能力；而敲除PPL后，DEFB1的促腫瘤效應明顯消失，提示PPL是關鍵介導因子。另一方面，研究進一步發現DEFB1還能結合炎癥因子MIF，調控巨噬細胞極化，抑制M1型巨噬細胞并促進M2型免疫抑制表型，從而重塑促腫瘤免疫微環境。使用MIF抑制劑可部分逆轉這一過程，而同時阻斷PPL與MIF則幾乎完全消除DEFB1的促瘤效應，揭示其“雙機制驅動”的生物學本質。

靶向DEFB1：抗體治療展現強大轉化潛力

鑒于DEFB1為分泌蛋白，具有良好的藥物可及性，研究團隊進一步開展轉化研究，成功開發多株抗DEFB1單克隆抗體。其中mAb-5表現最優，可顯著抑制腫瘤細胞增殖、遷移與侵襲，抑制EMT過程，并逆轉M2型巨噬細胞極化。在肺腺癌類器官、異種移植瘤以及自發性KRAS驅動肺癌模型中，mAb-5均表現出一致的抗腫瘤活性，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存。同時安全性評估顯示，該抗體無明顯毒性或器官損傷，具有良好耐受性，提示其具備潛在臨床轉化價值。

總結

總體而言，本研究首次系統闡明DEFB1是肺腺癌的新型驅動因子與可成藥靶點，揭示其通過PPL介導EMT及MIF介導免疫抑制的雙機制促瘤模式，并開發出具有轉化潛力的中和抗體mAb-5。該工作不僅拓展了我們對腫瘤相關抗菌肽的認知，也為肺腺癌靶向治療提供了全新方向。

https://www.nature.com/articles/s41419-026-08748-4

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