Nat Commun | 周育斌/馬國林/鄧卿合作開發鈣信號精準干預的可編程新工具—CRAB

鈣信號是真核細胞中最核心的第二信使之一，廣泛參與免疫應答、發育、細胞增殖與凋亡等多種關鍵生理過程。其中，由 STIM 和 ORAI 蛋白介導的鈣釋放激活鈣通道（CRAC），是細胞外鈣離子進入細胞的重要通路，在維持正常細胞功能中發揮著不可替代的作用。

然而，CRAC離子通道活性一旦失衡，往往會引發嚴重后果。其異常持續激活與多種“通道病”（channelopathies）密切相關，包括罕見遺傳病 Stormorken 綜合征，以及自身免疫性疾病、炎癥反應甚至某些腫瘤的發生發展。因此，如何實現對 CRAC離子 通道的精準、可編程調控，一直是合成生物學與生物醫學領域關注的熱點問題。

近日，德州農工大學周育斌課題組聯合普渡大學鄧卿課題組及 MD安德森癌癥中心馬國林博士團隊在Nature Communications發表題為Engineering of genetically encoded programmable calcium channel inhibitory binders的研究論文。該研究由劉曉璇、藍天宏和Sher Ali 博士共同擔任第一作者。研究團隊通過理性設計結合深度突變掃描，開發出一系列遺傳編碼的鈣通道抑制結合因子——CRABs（CRAC channel inhibitory binders），實現了對鈣信號在空間、時間和強度上的精準控制，并展示出其在鈣通道功能亢進相關疾病干預中的應用潛力。

1. 從天然結構到工程設計：CRAB 的誕生

研究團隊將設計靶點鎖定在 ORAI 蛋白 C 端尾部。這一區域是 STIM 蛋白結合并激活 CRAC 通道的關鍵位點。基于“以子之矛，攻子之盾”的思路，研究人員設計并篩選了一系列來源于 ORAI 的肽段，希望利用競爭性結合策略干擾 STIM–ORAI 耦聯。

在此基礎上，團隊進一步借助計算生物學工具及深度突變掃描技術系統優化關鍵位點，最終獲得了一種高效的膜錨定型 CRAB 變體。實驗結果表明，該變體能夠顯著阻斷 STIM–ORAI 相互作用，強力抑制鈣離子內流，并有效削弱下游鈣敏感轉錄因子 NFAT 的激活（圖一）。

圖一：CRAB的設計原理。

這一結果說明，CRAB 并非簡單的“抑制肽”，而是一類可被理性設計、性能可優化的鈣信號干預模塊。

2. 從靜態抑制到動態控制：構建可編程 CRAB 平臺

為了進一步賦予這一平臺動態調控能力，研究團隊將 CRAB 拓展為多個可編程版本，實現對鈣信號的分級、可逆和正交控制（圖二）。

首先，研究者開發了 Oligo-CRAB。通過構建單體、二聚體和四聚體等不同聚集狀態，CRAB 對鈣電流的抑制強度得以分級調節，從而實現“劑量化”的功能輸出。

其次，團隊構建了 Opto-CRAB。借助光敏蛋白模塊，研究者可以通過光照在細胞內實時開啟或關閉 CRAB 的抑制作用，從而實現對鈣信號的時空精準操控，并具備良好的可逆性（圖二）。

此外，研究者還開發了 Chemo-CRAB。這一系統利用小分子誘導的上膜與多聚化機制，實現了對 CRAC 通道抑制功能的化學遺傳學控制，為鈣信號調控提供了另一種高度模塊化、可正交編程的方式。

這些設計使 CRABs 從單一抑制分子升級為一個真正意義上的“分子工具箱”。它不僅可用于解析細胞內鈣信號動力學，也為合成生物學中的信號線路設計提供了新的“制動器”。

圖二：CRAB工具的應用場景。

3. 從機制驗證到疾病干預：展現轉化應用潛力

在疾病模型中，CRAB 平臺同樣表現出令人鼓舞的應用前景。鄧卿團隊的王德成博士首先在斑馬魚模型中驗證了其體內功能。在模擬 Stormorken 綜合征的斑馬魚中，由于 STIM1 持續激活，個體出現明顯的血小板減少癥樣表型；而引入 CRAB 后，這一異常表型得到顯著改善，提示其有望發展為針對鈣通道功能亢進疾病的基因治療候選策略。

更值得關注的是，研究發現 Chemo-CRAB 還能夠有效抑制由受體酪氨酸激酶（RTKs）、G 蛋白偶聯受體（GPCRs）以及 CAR-T 細胞激活所觸發的鈣信號。這意味著，CRAB 不僅可作為基礎研究工具，還有望用于調控免疫細胞治療中的過強激活反應。例如，在 CAR-T 治療中，CRAB 有望充當一種可編程“安全閥”，通過按需抑制過度激活的鈣信號，緩解細胞因子釋放綜合征（CRS）等嚴重毒副作用，同時延緩工程化免疫細胞的功能衰竭，從而提升細胞治療的安全性與可控性。

總體來看，這項工作建立了一個面向鈣信號精準調控的全新平臺。CRABs作為一類遺傳編碼、可編程、可擴展的鈣通道抑制因子，不僅為基礎研究提供了強有力的新工具，也為鈣信號異常驅動疾病的精準干預開辟了新的方向。

隨著光遺傳學、化學遺傳學和細胞治療技術的不斷發展，CRABs 平臺未來有望進一步拓展至自身免疫病、炎癥性疾病、遺傳性通道病以及腫瘤免疫治療等多個場景，為“精準操控細胞信號”這一目標提供更加靈活而有力的解決方案。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71769-2

制版人： 十一

參考文獻

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