藥有作為丨馬凌悅副主任：神經精神藥學的臨床深耕者——從個體化用藥到創新制劑轉化

編者按：神經精神疾病常被稱為“大腦的暗區”，其藥物治療長期面臨療效不確定、個體差異大、依從性差等多重困境。當一位癲癇患者因感染加用抗生素后突然發作，當一位帕金森患者因“處方瀑布”陷入譫妄——這些臨床中的“意外”，往往指向同一個問題：我們是否真正理解了藥物與人體之間的復雜對話？

在藥學服務從“以藥品為中心”向“以患者為中心”深度轉型的當下，醫院藥師的角色正在發生根本性的重塑。他們不再僅僅是藥品的供應管理者，更日益成為臨床治療團隊的參與者、用藥安全的守護者以及個體化用藥方案的設計者。而在神經精神這一極具挑戰性的領域，藥師的介入往往成為破解復雜用藥困局的關鍵一環。

馬凌悅副主任是北京大學第一醫院藥劑科的骨干力量，她的研究方向橫跨神經精神臨床藥學、新型藥物遞送系統和醫院藥學管理，同時在多個國家級和省級藥學專業組織中擔任重要職務。在她看來，醫院藥師的核心價值在于做“連接者”——連接基礎研究與臨床需求，連接實驗室創新與患者獲益，連接“科學問題”與“臨床語言”。

本期“藥有作為”專欄邀請馬凌悅副主任，結合她在神經精神臨床藥學一線的豐富實踐，分享在個體化用藥策略、新型藥物遞送系統的臨床價值，以及醫院藥師如何深度參與創新制劑研發與轉化等方面的深刻思考與寶貴經驗。

壹

《藥學瞭望》：您在神經精神領域的臨床藥學實踐中，遇到過哪些復雜的用藥問題？如何通過個體化用藥策略優化治療效果？

馬凌悅副主任：近年來，神經精神疾病的發病率呈現上升趨勢。像抑郁癥、精神分裂癥、癲癇、阿爾茨海默病等，其發病機制本身就非常復雜，所以治療起來也面臨著諸多挑戰。

在藥物治療方面，我們最常遇到的一類問題就是藥物療效不達預期，或者發生藥物不良反應，造成患者治療的中斷或更改。很多精神類的治療藥物都存在明顯的個體差異，我們會看到在相同藥物、相同劑量下，不同患者的療效差異很大。這一方面與患者本身的疾病類型、病理機制不同相關，同時藥物的代謝差異也是非常重要的因素。

超過半數以上的神經精神藥物通過CYP450酶代謝，比如CYP2C19、2D6、3A4等。以抗精神病藥物為例，在常規劑量下，慢代謝人群發生劑量依賴性不良反應的風險較高，比如錐體外系癥狀、過度鎮靜或嗜睡、高泌乳素血癥等。相反，快代謝人群則可能存在藥物濃度低、療效差、需要加量的情況。此時，開展治療藥物監測和基因分型檢測，就是我們制定和調整個體化治療方案的有效工具，尤其是對于兒童、老年人、肝腎功能不全等特殊人群。

除了個體差異，第二點是藥物相互作用，這也是特別需要關注、且我們藥師非常擅長的領域。老年人經常有多病共患，而且精神科患者經常是跨科室甚至跨院就診，這時候不同場景下的處方審核和藥物重整就非常有必要。另外，很多精神疾病都是慢性病程，患者需要長期服藥。在此期間，如果患者因急性疾病（如感染）需要加用藥物時，我們也要非常警惕藥物相互作用。例如，碳青霉烯類抗生素會顯著降低丙戊酸的血藥濃度，就是一個非常典型的例子。

此外，對于精神科患者來說，用藥依從性也是特別需要關注的一大挑戰，這來自疾病、藥物、社會心理等多方面的影響。比如因疾病而缺乏自知力，每天服藥給患者帶來的病恥感，以及出現體重暴增、代謝紊亂、震顫、情感遲鈍等不良反應，都是導致患者自行停藥的重要原因。一方面，我們要結合患者的個體情況，為其選擇合適的藥物種類和劑量；另一方面，口崩片、口溶膜以及新型長效制劑的開發，也為患者提供了更多的選擇。

貳

《藥學瞭望》：新型藥物遞送系統（如腦靶向納米遞送、長效注射劑等）在神經精神疾病領域有哪些開發前景和臨床價值？

馬凌悅副主任：我想從三個方面談談新型藥物遞送系統的價值和前景。

首先是改善患者依從性。長效注射劑的開發可以將給藥頻率延長到每月一次、每三月一次甚至每六月一次，從根本上繞過了“患者每天記得吃藥”這個前提。另外，長效劑型還提供了治療中斷的可見性——如果患者沒有按時來注射，醫生和家屬能夠及時發現并干預，而不是等到疾病復發后才被發現。以棕櫚酸帕利哌酮為例，真實世界研究顯示，從口服換用長效制劑后，患者一年內的復發率降低了約30%到40%。目前，長效劑型正在從抗精神病藥物向抗抑郁藥物、抗癲癇藥物等方向拓展，這是一個非常有前景的方向。

關于新型藥物遞送系統的價值，第二個方面是它可以跨越血腦屏障，提升藥物在腦組織的有效分布。血腦屏障在保護大腦的同時，也阻擋了98%的小分子藥物和幾乎所有的大分子藥物，這也是中樞神經系統藥物開發中的一大障礙。現在，研究者們正在利用脂質體、納米粒、細胞膜、外泌體等新型載體，通過表面修飾靶向分子（如轉鐵蛋白、LDL受體抗體等），來實現對腦部的主動靶向作用，讓藥物能夠突破腦部遞送的屏障限制，直擊中樞，提高療效。

另外值得一提的，經鼻腦給藥也是一種很有前景的研發方向。藥物可以通過嗅覺通路、三叉神經通路，由細胞外途徑或神經元內途徑繞過血腦屏障，直接進入腦實質，在增加藥物腦靶向的同時降低全身不良反應。這一途徑在偏頭痛、抑郁、阿爾茨海默病等疾病領域已經有了一些成功的案例。雖然說一些新型遞送系統的安全性評估、規模化生產、監管審批可能還在路上，但可以預期的是，隨著研究的深入，未來會有更多的腦靶向新藥陸續上市，給患者帶來更精準、更安全、更便捷的選擇。

第三個方面，我們可以通過緩控釋給藥來降低藥物的毒副作用。很多神經精神藥物的難點不是無效，而是治療窗窄。傳統的速釋制劑會導致血藥濃度的峰谷波動，峰濃度容易引發毒副反應，而谷濃度不足又可能影響療效。開發緩控釋制劑可以降低藥物的峰谷波動，維持更加平穩的血藥濃度，進而改善患者對藥物的耐受性。

叁

《藥學瞭望》：在您看來，醫院藥師在促進創新制劑研發與轉化方面可以做哪些準備，如何更好地創造價值？

馬凌悅副主任：我覺得醫院藥師是連接臨床需求和創新制劑研發的一座橋，是連接“實驗室創新”和“臨床價值”之間最短路徑上的關鍵節點。結合近年來醫院藥學向“價值型服務”轉型的趨勢，以及院企融合的實踐探索，我認為可以從三個維度發力。

第一，做臨床痛點的“發現者”，建立“一線需求”的院內清單。我們每天在病房和門診看到的不是抽象的問題，而是具體的、真實的、未被滿足的臨床需求。我們要留心身邊的各種“抱怨”，孩子哭鬧吞不下藥片，鼻胃管給藥困難，急救藥起效不夠快，患者有胃輕癱口服藥療效不佳，患者拒絕吃藥等等……這些“困難”和“不方便”可能就是下一次創新的起點。

第二，做制劑轉化的“早期評價者”和“全程參與者”。

我們要立足臨床真實場景，對創新制劑的可轉化性進行評估——比如病生理狀態下的給藥部位、給藥途徑選擇是否合適，鼻腔噴霧所需藥量的給藥體積是否超過了鼻腔的容納能力，口崩片的設計是否考慮到患者口干？這些看似瑣碎的細節，可能就是決定一個制劑能否走出實驗室、走進病房的關鍵卡點。另外，我們自己也要持續升級：主動了解藥品監管科學的要求，學習納米材料、人工智能等交叉學科進展，打造一支既懂臨床又懂研發的復合型團隊。這樣才能當好這個“把關人”。

第三，做院企融合的“價值共創者”。近年來，從國家到地方都在推動產醫協同、成果轉化。藥師要從傳統的“發藥人”轉型為能夠深度嵌入多學科診療團隊的“復雜用藥系統架構師”。我們要主動參與到臨床試驗設計、真實世界數據收集、藥物經濟學評價中去，用證據為創新制劑的臨床價值說話。當我們能夠向研發者、審評者和監管者提供來自臨床的真實用藥數據、患者偏好，為新型制劑的醫保準入、臨床指南更新、個體化用藥決策提供證據時，醫院藥師就成為了創新轉化中不可或缺的一環。

創新從來不是一個人的獨角戲，而是一群人的接力賽。基礎研究、制劑開發、臨床評價、政策研究——各司其職、緊密協作，才能跑好創新轉化這一程。

添加藥學瞭望管理員

進入學術交流群

《藥學瞭望》征稿邀請

01.投稿內容

征稿內容不限于：研究進展、團隊科研成果、臨床用藥經驗分享、典型病例解讀、疾病診治經驗、人文故事等

02.聯系人

投稿 | 學術報道 | 合作

投稿聯系人：劉老師 15201320201（微信同號）

投稿郵箱：contact@siri.ntesmail.com

（來源：藥學瞭望）