Nat Commun丨劉寶華/蘇文團隊揭示脂肪萎縮通過“冷應激”加速衰老的分子機制

脂肪往往與肥胖、糖尿病及心血管疾病掛鉤，被視為代謝疾病的“元兇”。然而，脂肪組織的功能遠比單純的“能量倉庫”復雜。在生物進化過程中，脂肪組織作為機體重要的內分泌器官，還承擔著一層至關重要的物理屏障作用——“熱力隔絕（Thermal Insulation）”。這種物理屬性對于恒溫動物維持體溫穩態至關重要。隨著年齡增長或在早衰癥（Progeria）病理狀態下，機體常伴隨皮下脂肪（SAT）的嚴重萎縮。然而，脂肪萎縮究竟僅是衰老的隨附現象，還是主動誘發系統性衰老的“導火索”，科學界一直缺乏直接的因果證據。

2026年4月18日，深圳大學醫學部基礎醫學院劉寶華教授與蘇文副教授聯合團隊在 Nature Communications 發表題為 White adipose atrophy exacerbates cold stress and accelerates aging in male mice 的文章 。該研究通過構建白色脂肪組織特異性表達早衰蛋白（Progerin）的小鼠模型，證明了脂肪組織絕非代謝疾病的單純誘因，其萎縮反而是驅動系統性衰老的核心引擎，并揭示了皮下脂肪通過感知輕度冷刺激調控核心體溫（CBT）調控衰老的新機制。

一、 核心發現：脂肪萎縮是系統性衰老的驅動因子

為了探究脂肪萎縮對系統性衰老的影響，研究人員系統性觀察了脂肪特異性表達早衰蛋白的 Lmnaf/f;AC小鼠在衰老過程中的脂肪變化，發現不同脂肪組織呈現異質性響應。研究發現，雄性突變鼠在 3 月齡時腹股溝脂肪（iWAT）、附睪脂肪（eWAT）重量與對照組尚無差異。然而，隨著月齡增長至 8 月齡，對照組小鼠隨年齡增長出現的脂肪擴張在突變鼠中被完全阻斷，表現為白色脂肪尤其是真皮內脂肪顯著萎縮。與白色脂肪的劇烈萎縮不同，突變鼠的棕色脂肪（BAT）的質量不變，在功能上表現為顯著的產熱補償。

這種以皮下脂肪萎縮為核心的脂肪重塑，直接驅動了雄性個體的系統性早衰，包括骨質疏松、心功能受損及壽命大幅縮短。而雌性突變鼠則不發生白色脂肪萎縮和系統性衰老。這一發現打破了脂肪組織脂滴僅作為“儲能庫”的傳統認知，提出并證明了脂肪組織穩態是連接代謝紊亂與系統性衰老的關鍵節點。

二、 皮下脂肪感知輕度冷刺激并誘導“非炎癥性發燒”

為什么脂肪萎縮會引發全身性衰老？研究人員通過對比不同溫度下的體溫調控模式，揭示了皮下脂肪在調控核心體溫（CBT）中的核心地位。

1. 在微冷環境（22 °C）下，由于突變小鼠皮下脂肪萎縮導致“熱力屏障”受損，小鼠感知到持續的輕度冷刺激，誘導皮下脂肪中COX-2的高表達及其代謝產物PGE2的產生增加，循環 PGE2作用于下丘腦，將核心體溫調定點上移，導致核心體溫（CBT）及能量消耗（EE）升高，使突變小鼠處于一種持續的慢性“發燒”狀態。關鍵的是，這種發燒是非炎癥性的，血清中 IL-1β、IL-6 等經典致熱炎癥因子并無顯著升高。

2. 有趣的是，當面臨 4 °C的極端冷刺激時，突變鼠的體溫調控機制發生了改變。此時，iWAT 中的 Cox-2 表達不再被顯著誘導。體溫主要由T3維持。由于 脂肪萎縮，T4 向 T3 的轉換受阻，導致循環 T3 水平顯著降低 。因此，在 22 °C 下表現為“發燒”的突變鼠，在 4 °C 下反而出現了CBT 下降。

這種長期的代謝超負荷（代償性產熱）導致的 “慢性冷應激”，最終加速了機體的系統性衰老。

三、 “溫暖療法”延緩衰老的臨床啟示

基于“冷應激驅動衰老”的科學假說，研究團隊設計了針對性的干預實驗。結果顯示：溫暖療法（Thermal Therapy）： 將突變鼠置于26°C（熱中性環境）中飼養，有效消除了冷應激并恢復了正常的核心體溫，使其壽命顯著延長了約 60%。此外使用 COX-2 抑制劑塞來昔布（Celecoxib）阻斷 PGE2產生，同樣能緩解體溫異常并延長壽命約 30%。這些結果明確指出，通過溫暖環境防止核心體溫異常升高，是延緩脂肪萎縮相關衰老進程的有效途徑。

總結與展望

本研究揭示了脂肪組織不僅不是代謝負擔，作為機體“熱力屏障”在維持系統性穩態中的核心作用，定義了一種全新的“脂肪-腦軸”非炎癥性發燒機制，并證明了環境溫控是延緩早衰及相關病理的有效策略。

本文第一作者為深圳大學劉佐君助理教授（現海南大學醫學院教授），深圳大學博士研究生胡文靜、譚曉晴和孫世民。通訊作者深圳大學劉寶華教授長期致力于衰老機制研究；深圳大學蘇文副教授主要研究方向為脂滴代謝異常與代謝性疾病的調控機制研究。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-026-71857-3

制版人： 十一

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