Nat Commun丨借鑒腫瘤耐藥機制，讓心臟“學會耐藥”：李振華團隊提出TopCare新策略

心血管疾病與惡性腫瘤作為威脅人類健康的兩大主要致死性慢性病，長期以來分屬于不同的臨床與研究領域。近年來，隨著腫瘤診療水平的持續提升，癌癥患者生存期顯著延長，由化療、放療及免疫治療等抗腫瘤手段引發的心血管并發癥日漸凸顯，已成為影響癌癥長期幸存者預后及生活質量的重要因素，甚至超越腫瘤本身成為其主要死亡原因。腫瘤治療與心血管損傷之間的密切關聯催生了“腫瘤心臟病學”（Cardio-Oncology）這一新興交叉學科，其核心任務在于預防、診斷和治療與腫瘤治療相關的心血管并發癥。當前，我國已建立超過30家腫瘤心臟病學診療中心，逐步推廣規范化診療理念；多個權威學術組織亦相繼成立腫瘤心臟病學專業委員會，推動該領域的學術交流與協同發展。

針對抗腫瘤藥物相關心臟毒性這一關鍵臨床問題，南方醫科大學第十附屬醫院李振華研究員團隊長期致力于生物活性材料及遞送系統的開發，并在腫瘤心臟病及心肌修復領域取得系列進展。近日，該團隊以Cardiac reprogramming via transient overexpression of P-glycoprotein alleviates doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice and pigs為題在Nature Communications發表研究成果，提出一種全新的心臟保護策略——TopCare（Transient Overexpression of P-glycoprotein for Cardiac Reprogramming），為化療相關心臟毒性的干預提供了新的理論與技術路徑。

阿霉素（Doxorubicin,Dox）作為廣泛應用的一線化療藥物，在多種惡性腫瘤治療中發揮重要作用，但其劑量依賴性心臟毒性嚴重限制了臨床應用。傳統策略多依賴于劑量優化或輔助保護手段，往往難以兼顧抗腫瘤療效與心臟安全性。腫瘤耐藥研究表明，藥物外排蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）的過表達可顯著降低細胞內化療藥物濃度，是腫瘤細胞多藥耐藥的重要機制之一。基于此，研究團隊提出一種“反向借鑒”的策略：在心肌細胞中短暫引入這一外排機制，使其在化療過程中具備可控的藥物外排能力，從而降低心肌暴露水平。圍繞這一思路，團隊構建了TopCare策略，即通過脂質納米顆粒遞送P-gp mRNA（P-gp LNPs），在心肌細胞中誘導P-gp的瞬時高表達，促進胞內Dox外排，減少其在心臟組織中的蓄積（圖1）。

圖1. P-gp LNPs誘導心臟P-gp高表達減輕Dox心臟毒性機制示意圖。

本研究表明，基于P-gp LNPs介導的心臟瞬時重編程策略，可在小鼠及豬模型中顯著緩解Dox誘導的心臟毒性。其機制在于通過誘導心肌細胞短暫高表達P-gp，促進胞內藥物外排，從而降低心臟組織中的藥物蓄積并保護心臟功能，同時不影響抗腫瘤療效。該工作提出了一種具有普適意義的策略框架：通過借鑒病理狀態下的關鍵分子機制，對正常器官進行可控重編程，以實現治療過程中的主動保護。TopCare為化療相關心臟毒性的防治提供了一種兼具安全性與有效性的創新路徑，并為未來多器官保護策略的發展提供了新的研究方向。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71843-9

制版人： 十一

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