78%的患者是女性：為什么她們更容易被傷害？

在自身免疫性疾病中，女性患者占比高達78%，自身免疫病已成為育齡期女性的第五大主要死因。為什么自身免疫病會呈現出如此明顯的性別差異？背后的生物學機制錯綜復雜，經過深入而廣泛的研究，研究人員最終聚焦了三大主要因素——性激素、X染色體以及腸道菌群。

撰文 | 維羅妮卡（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）

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自身免疫病群體中，近八成為女性患者

故事是從2005年開始的。那天，45歲的梅蘭妮·西（Melanie See）在家中突然大汗淋漓，從臥室走到沙發的短短幾步，她感到頭暈目眩。非孕非哺乳期的她，乳房卻意外泌乳，體重也在短時間內銳減4.5kg[1]。經過一系列細致檢查，梅蘭妮被診斷為Graves病（又稱毒性彌漫性甲狀腺腫）——一種高發于青年女性的自身免疫性甲狀腺功能亢進癥。

遵循醫囑規律服藥治療后，梅蘭妮的癥狀逐漸得到控制。但三年后，她的健康狀況再次惡化。她瘦得更厲害了，還感到疲憊異常。這次，她被診斷為乳糜瀉（Celiac disease，又稱麥膠性腸病）。這是另一種自身免疫病，在食用含麩質食物（大麥、小麥等）后會出現腹痛、腹瀉等癥狀。

時間推進至2015年，梅蘭妮出現了更嚴重的腹痛、腹瀉和肌肉疼痛。面對種種癥狀，醫生們一度難以做出診斷。梅蘭妮回憶道：“醫生提出了很多種可能的診斷——血管炎、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）等等，我也記不清了。我的血檢結果不太正常，肌肉活檢結果也有問題，但我不符合任何一個病的診斷標準。”經過多項化驗檢查，梅蘭妮最終被診斷為混合性結締組織病。這是一種罕見的自身免疫病，患者可同時具有SLE、硬皮病和皮肌炎的特征，但又不完全符合任一疾病的診斷標準。

梅蘭妮的故事只是一個縮影，在她之外，還有無數飽受自身免疫性疾病困擾的女性。數據顯示，在自身免疫病患者中，女性占比高達78%[2]。這類疾病涵蓋廣泛，包括SLE（83.7%）、干燥綜合征（90.5%）、皮肌炎（65.1%）、系統性硬化癥（83.8%）和類風濕性關節炎（73.4%）等[3]，共同特點是患者免疫系統錯誤攻擊自身細胞和組織。自身免疫病已赫然成為育齡期女性的第五大死因[4]。

為什么自身免疫病如此“青睞”女性？背后原因錯綜復雜，科學家們通過大量的研究，最終將焦點鎖定在三大主要因素——性激素、X染色體與腸道菌群。此外，有學者提出，進化也在其中扮演了重要角色。胎兒和胎盤對女性身體而言是“外來物”，本應受到免疫系統的攻擊。為了提高懷孕的成功率，女性進化出了高度可調節的免疫系統，代價便是自身免疫病風險的增加。

加拿大多倫多大學的免疫學家香農·鄧恩（Shannon Dunn）在采訪中說：“深入探究性別偏倚背后的生物學機制至關重要。解開這個謎團不僅能幫助我們理解自身免疫病的發病原因，還可能引領我們發現新的治療策略，也有助于揭示機體在應對感染、疫苗接種、外傷和癌癥中的性別差異。”

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最早發現的元兇：性激素

早在19世紀，當自身免疫病首次進入公眾視野時，醫生們便觀察到患者群體中女性占多數。然而，受限于當時的醫學知識，醫生普遍認為每種自身免疫病都具有其獨特的病因。轉折點發生于20世紀90年代初，科學家發現部分自身免疫病共享相似的生物學機制，并揭示CD4+輔助T細胞與類風濕關節炎、多發性硬化癥和1型糖尿病等自身免疫病間存在關聯。1991年，一名身患SLE的美國女性弗吉尼亞·拉德（Virginia Ladd）發現家族中有多人罹患自身免疫病。為探尋背后的機制，她創立了美國自身免疫相關性疾病協會（American Autoimmune Related Diseases Association），推動了該領域研究的快速發展。

此后，人們逐漸發現了這些疾病間的共同點：自身免疫病往往好發于處于特定生理階段的女性。例如，SLE和多發性硬化癥在育齡期女性中高發，而類風濕關節炎常見于絕經期婦女。在女性懷孕期間，類風濕關節炎、多發性硬化癥和Graves病的癥狀常有所減輕，而SLE的癥狀往往會加重。青春期、妊娠期和更年期都是女性人生中的重要轉折點，女性體內的雌激素、孕激素和雄激素水平會發生顯著波動，影響免疫系統的功能。

雌激素作為女性體內最主要的性激素，已被證實與多種自身免疫病相關。口服避孕藥和適用于絕經期女性的激素替代療法都會提高雌激素水平，而這二者皆被證實與SLE的風險增加有關[5]。雌激素能直接影響一些免疫相關基因的表達，例如啟動干擾素的基因表達。干擾素能夠促進機體對外來病原體的免疫防御，但同時也可能誘發自身免疫反應。雌激素還能激活B淋巴細胞。B細胞的功能是分泌抗體，標記并攻擊外來抗原，但部分B細胞會分泌自身抗體，攻擊自身的細胞和組織。

孕激素在妊娠過程中起關鍵作用，同時也被證實參與免疫反應。許多免疫細胞表面都存在孕激素受體，包括T淋巴細胞和巨噬細胞，孕激素和受體的結合能促進Th2免疫反應。Th2免疫反應以體液免疫為主，通過抗體的分泌來抑制細胞外病原體。與之對應的是Th1免疫反應，以細胞免疫為主，活化后的CD8+ T細胞能直接殺傷被病原體入侵的細胞。前面提到，類風濕關節炎和多發性硬化癥患者在懷孕時癥狀通常會減輕，是因為這兩種自身免疫病屬于Th1免疫反應，而妊娠期間孕激素水平的升高，會促進Th2免疫反應，抑制Th1免疫反應。

在女性體內，雄激素水平遠低于男性。雄激素具有免疫抑制作用，能抑制多種免疫細胞的功能，包括中性粒細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞，在一定程度上降低了男性患自身免疫病的風險。研究發現，多發性硬化癥的男性患者體內雄激素水平通常低于正常，而性腺功能減退（雄激素水平低下）的男性罹患SLE和類風濕關節炎的風險增加。

性激素對免疫系統的影響，可能與某些關鍵的免疫基因有關。1997年，芬蘭和德國科學家聯合（APECED聯盟）發現了一個在自身免疫中起關鍵作用的基因——AIRE（Autoimmune Regulator, 自身免疫調節因子）[6]，其表達于胸腺細胞，而胸腺是T細胞分裂、分化的場所。在AIRE的作用下，機體自身的抗原被呈遞給發育中的T細胞，使得攻擊自身抗原的那部分T細胞提前凋亡，以阻止自身免疫的發生。AIRE缺失或突變會增加自身免疫病的風險，因為攻擊自身抗原的T細胞無法被清除。更重要的是，AIRE的基因表達受到性激素的調控。2016年的一項法國研究發現[7]，在小鼠中，雌激素和孕激素會降低AIRE的表達，而雄激素則能增加AIRE表達量。在人類中，青春期后女性的AIRE蛋白表達量往往少于男性，這可能是由于性激素水平的影響。更少的AIRE意味著更多的自身反應性T細胞能夠從胸腺中逃逸，并最終導致自身免疫性疾病。

盡管性激素起到了重要作用，但它并不能完全解釋自身免疫病的性別偏倚。部分自身免疫病（例如SLE和多發性硬化癥）也能發生于青春期前的女童，此時患者體內的性激素軸尚未完全建立，雌激素和孕激素水平仍較低。這意味著還有其他因素參與自身免疫病的發病，而且這種差異在生命的早期階段便已存在。于是，研究人員把目光轉向了兩性間最本質的差異：性染色體。

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X染色體帶來的決定性差異

自受精卵形成之初，性染色體便已悄然布局，決定了個體的生理性別。正常男性核型為（46，XY），正常女性則為（46，XX）。男性獨有的Y染色體上僅鑲嵌著約100個基因，其中直接影響免疫系統活性的基因更是只有寥寥數個。相比之下，X染色體則是一座基因寶庫，容納了多達約1100個基因，其中約50個與免疫反應息息相關。事實上，X染色體中含有的免疫相關基因數量在所有染色體中位居榜首。

遺傳學經典理論Lyon假說，揭示了雌性哺乳動物體細胞內X染色體的獨特行為：盡管存在兩條X染色體，但只有一條保持活性，從而實現X連鎖基因的劑量補償，保證雌雄個體擁有等量的X連鎖基因產物；這種X染色體的失活（X chromosome inactivation, XCI）過程在胚胎發育的早期隨機發生，某些細胞中來自父親的X染色體失活，而其他細胞中則是來自母親的X染色體失活，兩類細胞鑲嵌存在。但近年來有研究表明，失活的X染色體上有15%-23%的基因仍處于激活狀態（又稱XCI逃逸）[3]，使得女性體內這部分基因所表達的蛋白質數量達到男性的兩倍。在女性SLE患者中，病情嚴重者體內XCI逃逸的基因數量更多。

多項研究表明，許多X連鎖基因與自身免疫病直接相關。其中一個典型代表是toll樣受體7（Toll-like receptor-7, TLR-7）基因，其與SLE、皮肌炎、硬皮病和干燥綜合征等自身免疫病關系密切。TLR-7能夠識別病原體，并促進干擾素的產生。研究發現，女性兒童SLE患者中TLR-7的蛋白表達水平顯著升高[8]。與之相似的是TASL（TLR adaptor interacting with SLC15A4 on the lysosome）基因，它是TLR信號通路上的接頭蛋白。TASL也是常見的XCI逃逸基因，它的激活能使干擾素的產量翻倍。研究發現，SLE患者體內的淋巴母細胞中TASL存在過表達[9]。也就是說，女性內體本來應該失活的染色體造成了過度的基因表達，而這可能與自身免疫病的發生有關。

近年來，科學家們逐漸了解XCI逃逸在自身免疫病發病機制中的重要作用。2019年，美國賓夕法尼亞大學的生物學家蒙特塞拉特·安格拉（Montserrat Anguera）團隊發現，雌性小鼠體內的幼稚免疫細胞在成熟過程中，失活的X染色體會發生顯著變化，使得本應沉默的X連鎖基因容易發生逃逸[10]。這一發現首次揭示了女性免疫細胞中XCI機制的特殊性。在小鼠體內有了重大發現后，2021年，安格拉發表了基于人類患者的數據[11]。單細胞轉錄組測序結果顯示，與正常女性相比，兒童和成年的女性SLE患者的B細胞內X染色體失活相關的表觀遺傳學修飾明顯減少，可能導致X連鎖基因的蛋白表達量顯著增加。

對于X染色體數量異常的患者，自身免疫病的發病率會不會受到影響呢？答案是肯定的。 Klinefelter綜合征患者的生理性別為男性，但染色體核型為（47，XXY），即比正常男性多了一條X染色體。研究表明，他們患SLE的風險是正常男性的18.1倍[12]。而X三體綜合征患者生理性別為女性，染色體核型為（47，XXX），擁有三條X染色體的她們患SLE和干燥綜合征的風險分別是正常女性的2.5倍和2.9倍[13]。Turner綜合征患者的染色體核型為（45，XO），其生理性別為女性，但缺少一條X染色體。值得注意的是，Turner綜合征患者罹患自身免疫病的風險高于正常女性[14]，但發病率最高的并非常見于女性的SLE、皮肌炎等疾病，而是通常見于男性患者的自身免疫病（反應性關節炎、強直性脊柱炎等）。

圖1. 性染色體數量與自身免疫病風險。患有Klinefelter綜合征（XXY）或X多體綜合征（>2X）的個體中，X染色體數量增加與女性偏倚性自身免疫病系統性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、系統性硬化癥（SSc）、多發性肌炎（polymyositis）和皮肌炎（dermatomyositis）的風險增加相關。然而，要證明這種相關性背后的因果性，仍需直接證據，例如識別X染色體上特定基因的劑量效應，并通過動物模型或細胞功能實驗證實這些基因的過表達足以驅動自身免疫反應。| 圖源：參考文獻 [3]

面對XCI逃逸機制增加女性患自身免疫病風險的事實，不禁令人思考：這種看似不利的機制為什么會在進化過程中得以保留？從進化論的角度分析，只有能適應環境的有利變異才會被自然選擇所保留，據此推測，XCI逃逸對女性而言也應該存在有利的一面。

在2019年《遺傳學趨勢》（Trends In Genetics）期刊上的一篇論文中，美國進化生物學家梅麗莎·威爾遜（Melissa Wilson）系統闡述了“懷孕補償假說”（pregnancy compensation hypothesis）[15]。該假說認為，兩性間免疫功能的差異是為了適應妊娠過程，該差異由性染色體上基因表達的內容和數量介導，且性激素參與調控。在懷孕期間，胎兒的存在給女性的免疫系統帶來了極大的挑戰。因為胎兒的DNA有一半來自父親，這種外源性物質會遭到母親免疫細胞的攻擊。女性的免疫力在懷孕期間呈動態變化：在孕早期，免疫反應的增強有助于胎盤中新生血管的形成；在孕中期，免疫反應的減弱能促進女性對胎兒及胎盤的耐受；在臨產前，免疫和炎癥反應再次增強，以幫助身體適應生產過程。XCI逃逸機制的存在，使女性的免疫系統能根據妊娠需要做出靈活的調節。

威爾遜文中指出，與數百年前相比，現代工業社會中女性的懷孕、分娩次數顯著減少，這一變化導致女性生命過程中免疫系統受抑制的時間大幅縮短，進一步加劇了自身免疫病在性別間的差異。相應的，與農業社會時期相比，自身免疫病在女性中的發病率呈現顯著上升趨勢。從某種程度上說，自身免疫病可能是女性生育所需的復雜免疫調節帶來的不幸副產品。

圖2 工業社會與古代社會兩性間免疫力與疾病風險對比。古代（ancestral）社會中，病原體負荷高（high pathogen load），女性生產次數多（high parity），而工業（industrialized）社會中則相反。低病原體負荷會同時影響男性和女性的免疫功能，導致自身免疫病（autoimmune disease）風險的升高，而低產次只影響女性的免疫系統，加劇自身免疫病在性別間的差異。| 圖源：參考文獻 [15]

04

腸道菌群：研究過程中的意外發現

基因雖是生命的藍圖，但并非決定人體特征的唯一因素，實際情況遠比這要復雜。同卵雙胞胎中，一人罹患自身免疫病，而具有相同遺傳物質的另一人卻不一定會患病，這表明環境因素在疾病發展過程中扮演了重要角色。可能與自身免疫病相關的環境因素有很多，目前的研究涉及微生物感染、化學品暴露、吸煙習慣、飲食結構、心理壓力和腸道菌群等多個方面。其中，關于腸道菌群的證據日益增多，動物研究已初步證實腸道細菌是自身免疫病的重要驅動因素。

杰恩·丹斯卡（Jayne Danska）是加拿大多倫多大學的免疫學家，長期致力于研究自身免疫病相關基因的性別差異。2012年的一次偶然發現，讓她意識到除了基因以外，環境因素——尤其是腸道菌群——同樣也對自身免疫病的性別差異起著重要影響。她感慨道：“科學界常言，最重大的發現往往源于無意之舉。”

彼時，杰恩正致力于尋找1型糖尿病的致病基因。1型糖尿病也是一種自身免疫病，患者體內存在能攻擊胰島β細胞的抗體，抑制胰島素的產生，并且在人類患者中1型糖尿病的發病率不存在明顯的性別差異。他們使用非肥胖糖尿病 (nonobese diabetic, NOD) 小鼠作為疾病模型，他們驚訝地發現，雌性NOD小鼠的患病風險卻是雄性小鼠的兩倍。

杰恩懷疑小鼠中腸道菌群的差異可能與糖尿病的性別差異有關，因此在無菌環境中培育了一組NOD小鼠，這組小鼠體內不存在任何細菌或病毒，包括腸道內的共生細菌。結果令人震驚：無菌NOD小鼠成年后，雄性小鼠和雌性小鼠的糖尿病發病率幾乎相等。“性別差異竟然完全消失了，”她回憶道，“這是一個我們沒有預料到的重大發現，我簡直不敢相信這是真的。”但結果得到了重復實驗的驗證。隨后，他們又提取了成年雄性NOD小鼠的腸道菌群，植入尚未發病的年輕雌性NOD小鼠體內，這批雌性小鼠最終健康成長，未患糖尿病。

杰恩的這項開創性研究于2013年發表于《科學》（Science）期刊上，首次證實腸道菌群可以影響自身免疫病的性別偏倚[16]。盡管雄性小鼠腸道菌群對1型糖尿病的保護機制仍待深入探索，但杰恩發現雄激素在其中起到重要作用。血液檢測顯示，無菌雄性NOD小鼠體內的雄激素水平低于普通雄性NOD小鼠，而接受雄鼠腸道菌群移植的無菌雌性NOD小鼠體內雄激素高于普通雌性NOD小鼠。此后，杰恩再次將成年雄性NOD小鼠的腸道菌群植入無菌雌性NOD小鼠，并阻斷雌鼠體內的雄激素信號通路，這時雌鼠患1型糖尿病的風險與阻斷信號通路前相比顯著增加。這一結果與早期一項基于男性SLE患者的研究相符，該研究表明抑制雄激素通路會增加男性患者的SLE發病風險[17]。

目前尚不清楚腸道菌群是如何調節雄激素水平的，反之亦然。在青春期前后，雄性和雌性小鼠的腸道菌群組成會發生變化，顯示出性別差異。這或許可以解釋為什么1型糖尿病在人類中的患病率沒有明顯性別差異，因為它通常發生在青春期前，腸道菌群尚未發生變化。腸道菌群的變化可能受到青春期性激素水平劇烈波動的影響，但這種影響應當是雙向性的，即性激素水平與腸道菌群的組成能夠互相影響。

盡管從小鼠中得到的結論不一定適用于人，但杰恩的研究仍然具有深遠意義。它提示我們，女性體內的腸道菌群可能對自身免疫病的發展至關重要，改變腸道菌群的組成結構或許能預防疾病發生。未來，也許科學家們會開發出針對自身免疫病高風險女性人群的靶向微生物療法，通過塑造腸道菌群，將致病因素轉化為保護因素。此前，研究多聚焦于通過調節性激素水平來降低自身免疫病風險。隨著對女性易患自身免疫病的原因的深入理解，我們有望在疾病發生前進行有效干預。

05

小 結

綜上所述，性激素、X染色體和腸道菌群共同增加了女性患自身免疫病的風險，人們可能會因此認為生物學對女性太不公平。但這種疾病負擔其實也可以從另一個角度來理解：它反映了女性對人類生存的重要貢獻。自身免疫病或許是女性為人類的生存繁衍被迫付出的代價，但我們期盼有朝一日，科學能最終找到消除這份代價的途徑。

參考文獻

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